Последние обновления:

Диализный альманах 5. По ком звонит колокол?

Современные принципы диагностики и лечения хронической болезни почек - Часть 2

Современные принципы диагностики и лечения хронической болезни почек - Часть 1

Свежие комментарии

Стецюк (Диализный альманах 5. По ком звонит колокол? )

Виктор (Диализный альманах 5. По ком звонит колокол? )

Сысоев Александр (Диализный альманах 5. По ком звонит колокол? )

Наши партнеры:

Московский Центр Диализа

Российское Диализное Общество

Первый Украинский Нефрологический сайт

Реклама

Медтехника

Google Scholar

Поиск по сайту

Категории:

Адекватность диализа
Анемия
Артер. гипертония
Ацетат и бикарбонат
Гепатиты
Диализное оснащение
Диализный альманах
ДиаЭкономика
Диссертации
Инфекции
История диализа
Качество жизни
Коагуляция
Лекарства
Методы диализа
Нефрология
Нозологии
ОПН
Патология скелета
Перитон. диализ
Питание
Преддиализ
Приказы по диализу
Разное
Сахарный диабет
Сердце, сосуды
События
Сосудистый доступ
Трансплантация
ХПН у детей
ХПН у пожилых
Электролиты, кщр
Эпидемиология

Похожие статьи

Информация о препарате Бифиформ
Трайкор (фенофибрат) - инструкция по медицинскому применению
Глюкофаж (метформин) - инструкция по медицинскому применению
Роль кетостерила в нефропротекции и кардиопротекции при экспериментальной уремии
Нутритивные аспекты терапии кетокислотами

Сотрудничество

Администрация HD13 приглашает авторов, которые бы хотели разместить свои работы на сайте. Это вовсе не обязаны быть эксклюзивные произведения. Это могут быть книги и статьи, уже изданные, а также лекции, слайдовые доклады, авторефераты диссертаций, художественные произведения и т.д. по теме сайта (почечная недостаточность: теория и практика).
Присылайте свои материалы

Стандарты HONcode

This website is certified by Health On the Net Foundation. Click to verify. Этот сайт соответствует HONcode standard for trustworthy health information:
verify here.

Статистика:

Секций: 10
Категорий: 85
Статей: 1430
Ссылок: 75
Файлов: 46
Фотографий: 2468

textpattern

Роль блокаторов кальциевых каналов в лечении хронической болезни почек

Дата публикации на сайте: 10.11.04. Дата последнего обновления – 27.09.2006
Категория статьи: .

В.А. Добронравов, О.В. Царькова
Санкт-Петербург, Россия

История применения блокаторов кальциевых каналов (БКК) в клинической практике насчитывает около 40 лет. Основами для применения БКК при хронической болезни почек (ХБП) являются накопленные к настоящему времени данные о физиологии клеточных механизмов транспорта Са2+, биологических эффектах, опосредованных Са2+-каналами, и механизмов действия этой группы препаратов.

Физиологические основы клинических эффектов БКК

Управление потоками Са2+ является крайне важным моментом в регуляции внутриклеточной концентрации Са2+, так как любое внезапное увеличение проницаемости плазматических мембран или мембран органелл может привести к резкому увеличению цитоплазматического содержания этого иона. Значительное количество Са2+-связывающих белков модифицируют свои функции через изменения внутриклеточной концентрации Са2+, активирующей или инактивирующей такие процессы, как соединение контрактильных протеинов, ионный транспорт, синтез белка, процессы секреции, синтез ДНК и апоптоз. Критическое повышение внутриклеточного Са2+ может приводить к повреждению клетки и ее гибели вследствие чрезмерной ее активации при недостаточном энергетическом обеспечении [1].

Диффузия ионов внутрь клетки происходит через каналы, которые разделяются на четыре основных типа: L, Т, N и Р. Два первых локализуются в основном в сердце и сосудах, два последних – в нервной системе, где выполняют важную роль в высвобождении нейромедиаторов [2]. БКК, используемые в настоящее время в клинической практике, имеют сродство преимущественно к Са2+-каналам L-типа.

К ним относятся производные фенилалкиламина (верапамил, галлопамил, анипамил, девапамил и др.); производные дигидропиридина (нифедипин, амлодипин, исрадипин, фелодипин, нисолдипин, нитрендипин, никардипин и др.); производные бензотиазепина (дилтиазем, клентиазем и др.); производные флунаризина (циннаризин). Блокаторы кальциевых каналов также различают по продолжительности действия: короткой продолжительности действия. К БКК с короткой продолжительностью действия (5-6 часов) относятся нифедипин, фелодипин. БКК средней продолжительности действия (8-12 часов) – нитрендипин, нисолдипин, исрадипин; пролонгированного действия (до 24 часов) – нифедипин GITS, лацидипин; сверхпролонгированного действия (24-36 часов) – амлодипин, анипамил.

Представителем БКК Т-типа является мибефрадил. После экспериментальных исследований на этот препарат возлагали большие надежды, однако в настоящее время клиническое применение мибефрадила приостановлено из-за серьезных побочных эффектов, связанных с взаимодействием с другими лекарствами [3,4]. Существуют и относительно недавно разработанные БКК, обладающие приблизительно одинаковыми эффектами в отношении каналов Т- и L-типа – нивалдипин, аранидипин и эфонидипин. Судя по предварительным экспериментальным данным, данные препараты могут быть более выгодны при использовании в целях нефропротекции, чем БКК L-типа. Сведений об использовании в клинической практике этих препаратов пока не представлено [5].

БКК первого поколения (нифедипин, верапамил и дилтиазем) характеризует быстрое начало действия, ведущее к нейрогуморальной активации, высокая скорость метаболизма и, как следствие, относительно короткий период полувыведения, необходимость многократного приема, а также значительные колебания между максимальными и минимальными концентрациями на протяжении междозового интервала. К препаратам второго поколения относятся амлодипин, исрадипин, фелодипин, никардипин, нитрендипин, лацидипин, а также модифицированные лекарственные формы БКК первого поколения пролонгированного действия. Они обладают более длительным периодом действия, что сделало их гемодинамические эффекты более стабильными, а нежелательные эффекты, связанные с активацией симпатической нервной системы, значительно менее выраженными [6].

Таким образом, выраженная гетерогенность структурных и функциональных черт БКК создает основу для некоторых различий в действии препаратов данной группы в условиях клиники и эксперимента.

Нефропротективные эффекты БКК могут быть опосредованы влиянием на системное АД, почечную гемодинамику и гломерулярный кровоток, протеинурию, защиту клеток в условиях повреждения и клеточные механизмы гломерулосклероза. Важная роль внутриклеточного Са2+ в патофизиологии нефропатий связана с тем, что гемодинамические и пролиферативные эффекты многих цитокинов, включая ангиотензин II (АТII), опосредованы увеличением содержания внутриклеточного Са2+ [7].

Цитопротективный эффект БКК является одной из дополнительных особенностей возможной клинической эффективности этой группы препаратов. Есть два главных механизма, благодаря которым эти агенты могут осуществлять защитные функции в отношении клеток. Во-первых, противодействуя сужению сосудов, они увеличивают кровоток и доставку кислорода в поврежденные ткани. Во-вторых, БКК могут защищать клетку в условиях продолжительного повышения внутриклеточной концентрации Са2+. Последнее, как правило, бывает связано с ишемическим, физическим или химическим повреждением плазматических мембран, приводя к апоптотической смерти клетки, или некрозу.

Эффекты БКК в отношении почечной гемодинамики в значительной степени, связаны с влиянием на ауторегуляцию гломерулярного кровотока, поддерживаемого двумя основными механизмами. Один из них – сокращение афферентной артериолы в ответ на увеличение внутригломерулярного давления за счет активируемой растяжением деполяризации мембран гладкомышечных клеток и входа Са2+. Другой механизм более сложный и определяется канальцево-клубочковой обратной связью – сигнал об изменении состава канальцевой жидкости на уровне плотного пятна передается на афферентный сосуд и приводит к активации потенциалзависимых Са2+-каналов [8]. Такая система ауторегуляции почечной гемодинамики позволяет почке поддерживать скорость клубочковой фильтрации (СКФ) в широких пределах колебаний системного АД и регулировать перенос системного АД на капилляры клубочка.

В степени влияния на механизм ауторегуляции почечного кровотока были продемонстрированы некоторые различия в действии субклассов БКК L-типа, что немаловажно для понимания клинических эффектов обсуждаемой группы препаратов. Так, дигидропиридиновые БКК (дБКК) нарушают естественную способность почек поддерживать этот механизм, приводя к выраженной дилятации афферентной артериолы и, таким образом, к линейной трансмиссии системного АД на капилляры клубочка [9]. Эти нарушения могут существенно усугубляться при одновременном действии АТII, в условиях активации системной или почечной ренин-ангиотензиновой системы (РАС), приводя к усугублению гломерулярной гипертензии – важного механизма прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) [10]. С другой стороны недигидропиридиновые БКК (недБКК), так же как и ингибиторы (ИАПФ), в сравнении с дБКК в меньшей степени нарушают ауторегуляцию клубочкового кровотока, поскольку слабее влияют на тонус приносящей артериолы [9].

Другим объяснением описанных особенностей действия БКК на гломерулярную гемодинамику является отсутствие равномерного распределения функциональных Са2+-каналов в почечной микроциркуляции. Потенциалзависимые Са2+-каналы L-и Т- типа обнаружены в кортикальных прегломерулярных сосудах, в юкстамедуллярных эфферентных артериолах и в vasa recta наружного медуллярного слоя. Кортикальные эфферентные артериолы не проявляли никаких структурных или функциональных свойств, указывающих на наличие Са2+-каналов [11]. В то же время в эксперименте показано, что БКК, одновременно влияющие на Са2+-каналы как L-типа, так и Т-типа, вызывают дилятацию и афферентных и эфферентных артериол клубочков. Это позволяет предотвратить повышение давления крови и ультрафильтрации в гломерулярных капиллярах и, таким образом, получить нефропротективный эффект [12,13].

Таким образом, представленные особенности распределения Са2+-каналов в пределах почечной микроциркуляции и связанное с этим преимущественное действие БКК L-типа в отношении прегломерулярного сосудистого сопротивления позволит представить далее, почему ряд представителей этого класса препаратов не вполне подходят в качестве монотерапии для решения задач нефропротекции.

Ряд клинических эффектов обсуждаемой группы препаратов обусловлен влиянием БКК на проницаемость гломерулярной базальной мембраны и протеинурию. Препараты, снижающие АД, но при этом не влияющие на протеинурию, как правило, не имеют самостоятельного нефропротективного эффекта [14,15]. Метаанализ исследований, касающихся прогрессирования ХБП в эксперименте и клинических условиях, продемонстрировал, что недБКК, так же как и ИАПФ (пока являющиеся «золотым стандартом» нефропротекции), обладают заметным антипротеинурическим эффектом. В то же время дБКК этими свойствами не обладали [16].

Клинические исследования, с применением исследования клиренса нейтральных декстранов и IgG, показали, что недБКК, в отличие от дБКК, наряду со снижением экскреции белка, приводили к существенному снижению проницаемости ГБМ, особенно для макромолекул. Небезынтересно, что подобные эффекты не зависели от снижения АД, которое было одинаково в сравниваемых группах больных [17].

Антипролиферативный эффект БКК базируется на существенной роли Са2+ в патофизиологии ХБП, поскольку пропролиферативные эффекты многих цитокинов, включая ATII, PDGF, TGF-I, опосредованы увеличением внутриклеточного пула этого иона [7]. Пролиферация мезангиальных клеток человека, зависимая от цитокинов, сопровождается увеличением содержания Са2+ в цитозоле, которую, в свою очередь, определяют как процессы мобилизации внутриклеточного Са2+, так и увеличением входа этого иона в клетку [18].

Поскольку механический стресс в отношении гломерулярных капилляров в условиях гломерулярной гипертензии (сила давления крови на стенку капилляра) является одним из сигналов, стимулирующих пластические процессы в клубочке, то БКК могут оказывать антипролиферативный эффект за счет своего гемодинамического действия. Однако показано – БКК способны снижать степень клубочковой гипертрофии независимо от их системного антигипертензивного эффекта и влияния на внутриклубочковое давление [19,20]. Например, БКК могут подавлять инкорпорацию ЗН-тимидина в мезангиоциты, при стимуляции тромбином и PDGF, а также замедлять их митотическую активность [18]; блокируют пролиферацию мезангиальных клеток in vitro и в G0/G1, и в G1/S фазах митотического цикла; снижают пролиферативную активность эндотелиоцитов, индуцированную бета-FGF in vitro [21].

Не все клеточные эффекты БКК, однако, могут быть объяснены только предупреждением повышения Са2+ в цитозоле. Вероятно, что «цитостатическое» действие этой группы препартов опросредуется и другими, пока неизвестными механизмами [22,23]. В частности, ингибированная БКК стимулированная пролиферация мезангия и продукция матрикса сопровождалась супрессией связывания активирующего TGF-бета белка (АР-1) с клеточным ядром [24]. В другом исследовании было показано, что БКК обладают ингибирующим эффектом в отношении NF-кВ, играющего ключевую роль в передаче внутриклеточного сигнала при действии цитокинов и гормонов [25]. БКК также могут влиять на внутриклеточный транспорт липидов через регуляцию LDL-рецептора – один из обсуждаемых механизмов прогрессирования ХБП [26].

Антипролиферативным эффектом в отношении мезангия in vitro обладают различные БКК, вне зависимости от длительности действия или субкласса. Возможно, что негидропиридиновые препараты – верапамил и дилтиазем более активны в отношении пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, чем дигидропиридиновые производные [23].

Блокаторы кальциевых каналов в практике клинической нефрологии

Применение ББК в нефрологической практике преследует основные цели в виде коррекции системного АД и снижения темпов прогрессирования ХБП. Краеугольное место системной АГ в развитии склеротических и сосудистых изменений в почечной паренхиме признается практически всеми исследователями [27,28], поэтому достижению целевого уровня АД принадлежит одно из главных мест в стратегии нефропротекции [29]. Данная тактика рассчитана на устранение системной АГ как одного из факторов внутригломерулярной гипертензии/гиперфильтрации и замедления прогрессирования почечной дисфункции [30].

В основе системного антигипертензивного эффекта БКК лежит расслабление гладкомышечных клеток артериол вследствие торможения входа ионов Са2+ в клетку и снижения повышенного общего периферического сопротивления. БКК L-типа в настоящее время являются одним из основных классов препаратов для лечения эссенциальной АГ. По своему антигипертензивному эффекту БКК не уступают другим классам антигипертензивных средств, в частности, бета-блокаторам, диуретикам, ИАПФ [31] или даже их превосходят [32]. Но БКК имеют и некоторые преимущества по сравнению с другими вазодилатирующими препаратами, они не вызывают задержки натрия и воды и в отличие от ИАПФ не вызывают гиперкалиемию, а кроме того, таких осложнений, как кашель и ангионевротический отек [33]. В отличие от диуретиков БКК не вызывают неблагоприятных метаболических сдвигов, не оказывая отрицательного влияния на уровень электролитов, липидов, мочевой кислоты, метаболизм глюкозы [31]. Помимо сосудистой активности БКК способны тормозить адгезию и агрегацию тромбоцитов, подавлять процессы атероматоза, снижать образование тромбоксана и простагландина F2a, повышать продукцию эндогенных депрессорных простагландинов и эндотелиального релаксирующего фактора, а также в некоторой степени потенцировать фибринолиз [34,35]. Доказана также способность этих препаратов блокировать вазоконстрикторный эффект эндотелина [10]. В ряде мета-анализов продемонстрировано, что БКК в сравнении с диуретиками и бета-блокаторами снижают риск развития мозгового инсульта [36].

Одной из основных проблем при применении БКК является стимуляция симпатической активности [37]. Это относится, в первую очередь, к короткодействующим дБКК в сравнении с ИАПФ и бета-блокаторами. Применение недБКК способствует меньшему, по сравнению с дБКК, повышению уровня норадреналина в плазме крови. Этот эффект также значительно менее выражен у препаратов длительного действия [38,39]. Следует также отметить, что длительный антигипертензивный эффект дигидропиридиновых и недигидропиридиновых БКК тесно связан с потреблением NaCl. Высокое потребление соли уменьшает эффективность всех классов БКК [40]. В одном из исследований продемонстрирован эффект на протеинурию при применении нифедипина и дилтиазема в зависимости от потребления соли. При лечении нифедипином и дилтиаземом отмечено снижение уровня экскреции белка почками, только при низком потреблении соли [41].

При нефрогенной АГ, а также у пациентов с почечной недостаточностью, когда зачастую имеет место резистентность к антигипертензивной терапии, БКК также обладают достаточной антигипертензивной активностью [42]. Как правило, БКК дают сравнимое с ИАПФ (и другими препаратами) снижение АД при АГ на фоне ХБП.

Однако в случае сочетания АГ и ХБП важен не только антигипертензивный эффект этих препаратов, но и дополнительные нефропротективные свойства – торможение развития нефросклероза. Клинически эффективность применения антигипертензивных препаратов заключается в способности снижать протеинурию, и замедлять прогрессирование почечной дисфункции, поскольку экскреция белка, СКФ и системное АД у пациентов с ХБП весьма тесно связаны через формирование гломерулярной гипертензии [27]. Выделение белка с мочой, с одной стороны, отражает тяжесть морфологических и гемодинамических изменений в клубочках. С другой стороны, протеинурия не только «невинный свидетель» формирования ХБП, но и один из механизмов ее прогрессирования. Определенно показано, что повышенное поступление белка в просвет канальца приводит к нарушениям систем внутриклеточного канальцевого катаболизма протеинов и развитию тубулоинтерстициальных изменений – важного предиктора прогноза ХБП [10,43,28].

Таким образом, достижение антипротеинурического эффекта, наряду с эффективным контролем АД, при лечении ХБП является важнейшей целью в стратегии нефропротекции [44]. В настоящее время не вызывает сомнений эффективность ИАПФ, как антигипертензивных препаратов, обладающих антипротеинурическим действием и способных замедлять прогрессирование как диабетической нефропатии, так и недиабетических поражений почек [45,46]. В этом аспекте представления об эффективности БКК далеко неоднозначны и здесь, в первую очередь, следует остановиться на применении различных классов антигипертензивных препаратов при диабетической нефропатии (ДН). Именно для этой почечной патологии характерны нарушения ауторегуляции гломерулярного кровотока, опосредованные Са2+-каналами L-типа, которые занимают одно из центральных мест в ее развитии и прогрессировании [47]. Группой Bakris и соавт. было показано, что недБКК (верапамил и дилтиазем) близки к ИАПФ (лизиноприлу) и значительно более эффективны, чем бета-блокаторы по антипротеинурическому действию и замедлению темпов снижения СКФ при среднем периоде наблюдения 63±7 месяцев [48]. В то же время, исрадипин приводил к 50%-ному росту протеинурии при ДН на фоне СД 2 типа [49]. Крупный метаанализ исследований, касающийся антипротеинурической эффективности антигипертензивной терапии у пациентов с ДН, проведенный Weidmann, Schneider и Bohlen, выявил аналогичные закономерности – несмотря на одинаковую степень снижения АД, снижение протеинурии было более выраженным при применении ИАПФ (в среднем, 45%) и БКК (за исключением нифедипина, в среднем, 35%) [50]. Наконец, в исследовании IDNT (The Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) было отчетливо продемонстрировано, что амлодипин в сравнении с плацебо не дает никаких преимуществ (но и не обладает отрицательными эффектами) в снижении риска прогрессирования ДН у инсулиннезависимых больных. В то же время, применение блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) приводило к 20%-ному снижению риска наступления суммарных конечных пунктов прогноза (общей смертности, удвоения креатинина и развития терминальной стадии ХБП) [51].

Что касается применения БКК при недиабетических поражениях почек, то и в этом случае достаточно отчетливо прослеживаются аналогичные тенденции. Так, открытое рандомизированное исследование в группе пациентов с первичными гломерулонефритами, нефросклерозом и поликистозом почек показало, что терапия нифедипином GITS (n=127) была связана с достоверно более низкой «почечной» выживаемостью по сравнению с применением фосиноприла (n=112) за 3-летний период проспективного наблюдения [52]. Небезынтересно, что в этом же исследовании уровень протеинурии увеличился на 7% в группе нифедипина и снизился на 57% в группе фосиноприла. В исследовании Remuzzi и соавт. было показано, что несмотря на одинаковое снижение АД, нефропротективный эффект (уменьшение протеинурии и торможение темпа снижения СКФ) нитрендипина был менее выражен, чем у лизиноприла [53]. Аналогичные данные были получены у больных с первичным нефросклерозом при сравнении амлодипина и рамиприла [54]. Благоприятный эффект нисолдипина в отношении прогрессирования почечной недостаточности у пациентов с поликистозом почек и интерстициальным нефритом без существенной протеинурии был практически полностью опосредован снижением системного АД [55].

Метаанализ ряда значительного количества как контролируемых, так и неконтролируемых исследований эффективности антигипертензивной терапии при ХБП длительностью не менее 6 месяцев показал, что 10%-ное снижение АД от исходного приводит, в среднем, к 14%-ному снижению протеинурии. При этом применение ИАПФ и недБКК было ассоциировано с более выраженной редукцией протеинурии в сравнении с другими препаратами [16]. Степень снижения протеинурии была значительно больше при применении недБКК в сравнении с нифедипином (-21% и -8%), даже несмотря на меньшую выраженность антигипертензивного эффекта (-10% и -14%) [46]. Таким образом, антипротеинурический эффект недБКК по крайней мере отчасти независим от снижения АД. Результаты другого метаанализа применения БКК при диабетическом поражении почек и недиабетических нефропатиях свидетельствуют о том, что эффекты этого класса препаратов относительно протеинурии/альбуминурии зависят от исходного уровня экскреции белка, степени снижения АД и типа БКК [56]. При исходно низкой альбуминурии (< 500 мг/сутки) дБКК обладали некоторым антипротеинурическим эффектом (в среднем около -15%) без существенных различий между группами пациентов с диабетическими и недиабетическими нефропатиями. Аналогичный, но несколько более выраженный эффект был отмечен при применении верапамила (в среднем снижение протеинурии составило около 30%). С другой стороны, в исследованиях лиц с ХБП и высокой исходной альбуминурией (> 500 мг/сутки) дБКК не приводили к снижению протеинурии, а нифедипин даже несколько увеличивал экскрецию белка [56]. В то же время применение верапамила или дилтиазема приводило к значительному уменьшению протеинурии, вполне сравнимому с эффектом ИАПФ – «золотого стандарта» антипротеинурической терапии (около 40%). Вторичный анализ исследования The Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) также продемонстрировал отсутствие различий частоты «почечных смертей» среди пациентов, получавших недБКК – дилтиазем, в сравнение с группой на терапии ИАПФ [44].

Помимо уже упомянутого выраженного влияния дБКК на ауторегуляцию внутриклубочковой гемодинамики, отсутствие явного антипротеинурического эффекта этих препаратов, несмотря на снижение системного АД, может быть связано и с другими механизмами. Среди них вероятное торможение канальцевой реабсорбции белка, вместе с уменьшением проксимальной канальцевой реабсорбции натрия [57], поскольку в ряде исследований показано некоторое увеличение экскреции бета2-микроглобулина, после приема нифедипина [58]. Кроме того, нифедипин, в отличие от недБКК, способен усиливать протеинурию в вертикальном положении тела и при ходьбе, вероятно, за счет повышения синтеза катехоламинов [59].

Следует также упомянуть, что при длительном наблюдении снижение АД у больных ХБП, как правило, сопровождается стабилизацией СКФ. Применение дБКК у больных ДН может иметь обратный эффект [58]. Дело в том, что БКК вызывают дилятацию афферентной артериолы, поэтому даже при снижении системного АД гломерулярная гипертензия-гиперфильтрация может сохраняться. В результате, СКФ в начале терапии БКК остается на достаточном уровне или даже увеличивается, но в дальнейшем снижение функции почек прогрессирует более быстрыми темпами и в экспериментальных, и в клинических условиях [9, 52,54]. С позиций почечной гемодинамики более отчетливый нефропротективный эффект недБКК частично можно объяснить меньшей степенью нарушения ауторегуляции кровотока в клубочке на фоне применения этого класса БКК [60].

Обладая значительными потенциальными нефропротективными свойствами БКК пока могут иметь лишь ограниченное применение в нефрологии в качестве монотерапии из-за специфических эффектов в отношении почечной гемодинамики, сопряженной с риском усугубления внутриклубочковой гипертензии и неблагоприятным влиянием на темпы прогрессирования ХБП [54, 61, 62].

Повышение клинической эффективности данной группы препаратов может быть достигнуто за счет комбинированной терапии БКК и средств, блокирующих ренин-ангиотензиновую систему (РАС). С другой стороны, отрицательные гемодинамические эффекты БКК можно компенсировать одновременным снижением постгломерулярного сосудистого сопротивления. В этом аспекте весьма перспективным представляется применение БКК L- и Т-типа, которые пока находятся в стадии экспериментальных исследований [16,18,41].

Есть и другой путь для компенсации отрицательных гемодинамических эффектов БКК в отношении почечной микроциркуляции. Он заключается в сочетанном применении БКК L-типа с ИАПФ или БРА. Веским основанием для применения данной комбинации препаратов является весьма существенная роль активации внутрипочечной РАС в прогрессировании ХБП. В то же время основные биологические эффекты ATII на клетки нефрона и гладкие мышцы опосредованы изменением концентрации внутриклеточного Са2+ [63]. Поэтому обсуждаемое сочетание лекарств теоретически позволяет одновременно снизить локальную продукцию ATII (за счет действия ИАПФ/ БРА) и уменьшить эффекты этой молекулы на пострецепторном уровне за счет действия БКК. В результате подобного сочетания могут быть нивелированы отрицательные эффекты БКК в отношении увеличения внутриклубочкового давления крови, поскольку ИАПФ/БРА обладают более выраженным эффектом в отношении эфферентной артериолы, приводя к снижению постгломерулярного сопротивления и ультрафильтрационного давления. Кроме того, комбинированная терапия ИАПФ и БКК имеет хорошие перспективы и может привести к усилению нефропротективного эффекта за счет потенцирования антипролиферативного эффекта, блокады действия эндотелина, снижения проницаемости ГБМ и протеинурии, торможению ТИИ. Существенное значение имеет и усиление системного антигипертензивного эффекта, который часто необходим при нефрогенной АГ [61,62].

В подтверждение этой гипотезы получен ряд экспериментальных данных, указывающих на эффективность комбинации ИАПФ и БКК, включая даже короткодействующий нифедипин, в отношении развития структурных и функциональных изменений почек [64]. Немаловажно, что сочетание лизиноприла и бензотиазепинового БКК приводило к более выраженному снижению протеинурии, в сравнении с монотерапией этими препаратами, несмотря на отсутствие дополнительно эффекта в отношении системного АД [65]. По крайней мере, нефропротективный эффект комбинации ИАПФ/БКК (трандалаприл и верапамил) отчасти был независим от снижения системного АД. Редукция протеинурии и торможение развития гломерулосклероза происходит даже при использовании неантигипертензивных доз этих препаратов в условиях эксперимента [66].

В настоящее время мы располагаем результатами только небольшого количества работ по сравнительному анализу эффекта комбинированной терапии БКК/ИАПФ и монотерапии этими препаратами у больных с ХБП. Тем не менее, эти исследования позволяют сделать предварительный вывод о потенцировании эффектов и усилении нефропротективного действия сочетания препаратов, блокирующих вход Са в клетку и снижающих активность РАС. Так, сочетание ИАПФ/БКК эффективно для контроля АД при использовании более низких доз препаратов [67]. Последнее обстоятельство немаловажно, поскольку снижает риск побочных эффектов от высоких доз препаратов при монотерапии и уменьшает стоимость лечения, наряду с потенцированием желательных эффектов. Есть сведения и о снижении риска острого развития дисфункции почек на фоне терапии ИАПФ у пожилых лиц при одновременном применении БКК [68].

Предварительные, но достаточно определенные результаты комбинированной терапии ИАПФ/БКК получены при ДН. Сочетание лизиноприла и верапамила было более эффективно в редукции протеинурии и темпов снижения СКФ, чем монотерапия каждым препаратом, при одинаковой степени снижения системного АД [69]. Открытое проспективное исследование, проведенное в группе больных ДН при СД 2 типа, показало, что антипротеинурический эффект сочетания трандалаприла и верапамила в наполовину уменьшенных дозах достоверно больше в сравнении с монотерапией этими препаратами [60]. Наши данные также свидетельствуют о достоверно более выраженном снижении протеинурии при совместной терапии верапамилом и периндоприлом в сравнении с монотерапией ИАПФ у больных с тяжелой ДН на фоне СД 1 типа (см. рис. 1).

Динамика суточной протеинурии (СПБ – левая ось ординат – абсолютные изменения СПБ в миллиграммах, 2 ось ординат – процентные изменения СПБ по сравнению с исходной) на фоне монотерапии периндоприлом (темные столбцы) и комбинированной терапии периндоприлом

Рис. 1. Динамика суточной протеинурии (СПБ – левая ось ординат – абсолютные изменения СПБ в миллиграммах, 2 ось ординат – процентные изменения СПБ по сравнению с исходной) на фоне монотерапии периндоприлом (темные столбцы) и комбинированной терапии периндоприлом и верапамилом (белые столбцы).
* – р < 0,05 по сравнению с исходной абсолютной СПБ.

Комбинированная терапия также приводила к более быстрому и достоверному увеличению линейной и объемной скорости кровотока во внутрипочечных сосудах при снижении системного АД, что свидетельствует о более значительном снижении постгломерулярного сопротивления [70] (см. рис. 2).

Изменения систолической (Vmax) и диастолической (Vmin) скорости кровотока у больных диабетической нефропатией при комбинированной терапии периндоприлом и верапамилом (серые ромбы) и монотерапии периндоприлом (черные квадраты).

Рис. 2. Изменения систолической (Vmax) и диастолической (Vmin) скорости кровотока у больных диабетической нефропатией при комбинированной терапии периндоприлом и верапамилом (серые ромбы) и монотерапии периндоприлом (черные квадраты). Ось абсцисс – месяцы терапии.
* – р < 0,05; ** – р < 0,01.

В открытом рандомизированном проспективном исследовании нами также было показано, что совместное применение ИАПФ и верапамила приводит к достоверному улучшению 3-летней «почечной» выживаемости в этой категории больных в сравнении с монотерапией ИАПФ [71] (рис. 3).

Кумулятивная функциональная выживаемость (удвоение Pсr или начало ЗПТ) у больных диабетической нефропатией на фоне монотерапии ИАПФ (квадраты), комбинированной терапии ИАПФ верапамил (треугольники) и другой антигипертензивной терапии (ромбы).

Рис. 3. Кумулятивная функциональная выживаемость (удвоение Pсr или начало ЗПТ) у больных диабетической нефропатией на фоне монотерапии ИАПФ (квадраты), комбинированной терапии ИАПФ+верапамил (треугольники) и другой антигипертензивной терапии (ромбы). Р=0,01 (Logrank test).

Пока представлено ограниченное число клинических исследований, касающихся сравнительной эффективности комбинации ИАПФ и БКК и монотерапии при недиабетических нефропатиях. В двух работах были использованы дБКК. При среднем сроке проспективного наблюдения около 2 лет комбинация фелодипина и рамиприла привела к достоверно более выраженному снижению протеинурии и замедлению темпов снижения СКФ в сравнении с монотерапией фелодипином. Различий между монотерапией ИАПФ и комбинированной терапией не обнаружено [72]. Двойное слепое рандомизированное сравнение спираприла и исрадипина по отдельности и в сочетании показало замедление темпов прогрессирования в группе комбинированной терапии. Однако различия не достигали уровня достоверности из-за больших вариаций СКФ и малого количества наблюдений [73]. В исследовании PROCOPA также была выявлена тенденция к усилению антипротеинурического эффекта комбинации верапамила и трандалаприла при первичных нефропатиях. Через 6 месяцев терапии в группе больных, получавших верапамил и трандалаприл, снижение экскреции белка с мочой составило 48,5% (95% CI, 31,7-64,3%), а при монотерапии трандалаприлом – 40,2% (24,3-56,2%) [74].

Ряд обсуждаемых вопросов, вероятно, позволяют разрешить результаты крупных многоцентровых сравнительных исследований эффективности комбинированной терапии ИАПФ и БКК. Исследование BENEDICT посвящено применению верапамила-SR и трандалаприла при ДН в отношении предотвращения развития микроальбуминурии у больных с исходной нормальной мочевой экскрецией альбумина [75]. Исследование VVANNTT преследует цель сравнения эффективности сочетания ИАПФ с дигидропиридиновыми и недигидропиридиновыми БКК при недиабетических нефропатиях [76].

Кратко следует остановиться на другом весьма важном аспекте применения БКК, в том числе и в комбинации с ИАПФ/БРА, при ХБП. Речь идет о внепочечных эффектах этих препаратов. Больные ХБП, как известно, относятся к группе высокого риска сердечно-сосудистой смерти [63], поэтому профилактика и коррекция изменении сердечно-сосудистой системы занимает существенное место в стратегии нефропротекции. Пролонгированные формы дигидропиридиновых БКК способны в некоторой степени уменьшать степень гипертрофии левого желудочка [77] и обладают антиатеросклеротическими эффектами не зависящими от их гипотензивного действия [78], а комбинация БКК со статинами и ИАПФ приводит к улучшению функции эндотелия. В ряде проведенных метаанализов показано, что БКК в сравнении с диуретиками и бета-блокаторами снижают риск развития мозгового инсульта [31].

БКК обладают некоторой антиатеросклеротической активностью, независимой от их гипотензивного эффекта [78], а комбинация БКК со статинами и ИАПФ приводит к улучшению функции эндотелия [79]. В ряде проведенных метаанализов показано, что БКК в сравнении с диуретиками и бета-блокаторами снижают риск развития мозгового инсульта [31,80], особенно, у пожилых пациентов с систолической гипертензией (SYST-EUR). В последнем исследовании также было продемонстрировано снижение нефатальных сердечно-сосудистых катастроф и даже снижение смертности. Другие крупные проспективные исследования (INDT, STOP-2, INSIGHT, NORDIL) позволили заключить, что разные классы БКК (за исключением короткодействующего нифедипина) нисколько не уступают ИАПФ, БРА, бета-блокаторам и диуретикам в профилактике общей сердечно-сосудистой смертности, нефатальных инфарктов и инсультов. Дополнительным и весьма существенным преимуществом длительной терапии с использованием БКК (верапамила) является снижение количества случаев вновь развивающегося СД при однаковой частоте сердечно-сосудистых осложнений, в сравнении с терапией, базирующейся на применении бета-блокаторов, что было отчетливо продемонстрировано в исследовании INVEST.

Следует отметить, что есть и данные о том, что применение дБКК может ухудшать прогноз у лиц с инфарктом миокарда и нестабильным коронарным кровообращением [79], а у пожилых пациентов с АГ увеличить риск желудочковых аритмий [80], поэтому лечение этими препаратами должно проводиться с осторожностью в этих категориях больных. Однако результаты крупного исследования United States Renal Database System Dialysis Morbidity and Mortality Study Wave II (USRDS DMMSII), включавшем 3716 больных с терминальной стадией ХБП на диализе, показали отчетливый благоприятный эффект от применения БКК. Среди пациентов на терапии БКК уровень смертности был 169,8 на 1000 человек в год, по сравнению с 225,6 случаями смерти на 1000 человек в год среди не использовавших БКК. Использование ИАПФ, бета-блокаторов, аспирина существенно не влияло на уменьшение риска смертности, в то время как БКК отчетливо снижали риск в этой категории больных. Использование любого БКК связано со снижением риска смерти на 26%, при использовании дилтиазема – на 38%, в то время как при применении нифедипина короткого действия снижения риска смертности не отмечено [81].

В аспекте кардиопротекции у почечных больных сочетание ИАПФ/БРА и БКК также может давать дополнительные преимущества в виде усиления гемодинамического, антипролиферативного, антиатеросклеротического действия на компоненты сердечно-сосудистой системы.

Заключение

Таким образом, БКК представляют собой группу препаратов с широким потенциальным спектром биологических эффектов, которые могут быть использованы в целях нефро- и кардиопротекции у больных с ХБП. Экспериментальные и клинические исследования позволили установить некоторые различия в выраженности действия различных классов БКК на почечную патологию. НедБКК в большей степени проявляют нефропротективный эффект, по крайней мере в отношении больных с ДН. Ряд ограничений для применения БКК в качестве монотерапии, в первую очередь связан с особым действием этой группы препаратов на почечную микроциркуляцию и возможностью усугубления интрагломерулярной гипертензии. Данные ограничения касаются, в основном, дБКК, особенно короткого действия.

Значительно более перспективным аспектом применения БКК с целью нефропротекции является их комбинация с лекарственными средствами, блокирующими РАС (ИАПФ/БРА). Подобное сочетание, с одной стороны, дает возможность уменьшить или избежать неблагоприятного влияния БКК на клубочковый кровоток. С другой стороны, существующие экспериментальные и клинические данные позволяют ожидать, что в условиях длительной комбинированной терапии ИАПФ/БРА и БКК будет происходить усиление нефропротективного действия за счет синергизма гемодинамических и клеточных эффектов.

Библиографический список

  1. Brady HR, Brenner BM, Lieberthal W. Acute Renal Failure. In: Brenner BM (ed.) The Kidney. Vol. 2, 5th ed.Saunders WB, Philadelphia e.a.;1996:1213-1214
  2. Tsien RW, Hess P, McCleskey EWetal. Calcium channels: Mechanisms of selectivity, permeation and block. Ann Rev Biophys Biophys Chem 1987; 16: 265-290
  3. Triggle DJ. Pharmacalogic and therapeutic difference among calcium channel antagonists: Profile of mibefradil, a new calcium antagonist. Am J Cardiol 1996;78 [Suppl 9A]: 7-12
  4. Riley J, Wilton LV, Shakir SA. A post-marketing observational study to assess the safety of mibefradil in the community in England. Int J of Clin Pharm & Ther 2002; 40(6): 241 -248
  5. Nakamura A, Hayashi K, Fujiwara К et al. Distinct action of aranidipine an its metabolite on renal microvessels with special reference to renal protection. J Cardiovasc Pharmacol 2000; 35:942-948
  6. Pitt B. Diversity of calcium antagonists. Clinical Therapeutics 1997; 19 [Suppl A]: 3-17
  7. Kramer HJ, Meyer-Lehnert H, Mohaupt M. Role of calcium in the progression of renal disease: experimental evidence. Kidney Int 1992; 36[Suppl]:S2-S7
  8. Navar LG. Integrating multiple paracrine regulators of renal microvascular dynamics. Am J Physiol Renal Physiol 1998; 274(3): F433-444
  9. Kvam Fl, Ofstad J, Iverson BM. Effects of antihypertensive drugs on autoregulation of RBF and glomerular capillary pressure in SHR. Am J Physiol 1998; 275:F576-F584
  10. Brenner B, Mackenzie H. Nefron mass as a risk factor for progression of renal disease. Kidney Int 1997; 52 [Suppl 63]: 124-127
  11. Hansen P B, Jensen В L, Andreasen D et al. Differential Expression of T- and L-Type Voltage-Dependent Calcium Channels in Renal Resistance Vessels. Circ Res 2001; 89(7): 630 - 638
  12. Arima S, Ito S, Omata К et al. Diverse effects of calcium antagonists on glomerular hemodynamics. Kidney Int 1996; 49 [Suppl 55]: s132-s134
  13. Ozawa Y, Hayashi K, Nagahama Т et al. Renal afferent and efferent arteriolar dilation by nilvadipine: studies in the isolated perfused hydronephrotic kidney. J Cardiovasc Pharmacol 1999; 33: 243-247
  14. Remuzzi A, Ruggenenti P, Benigni A. Understanding the nature of renal disease progression. Kidney Int 1997; 51: 2-15
  15. Perna A, Remuzzi A. Abnormal permeability to protein and glomerular lesions a meta-analysis of experimental and human studies. Am J Kidney Dis 1996; 27(1): 34-4124
  16. Maki DD, Ma JZ, Louis ТА et al. Long-term effects of antihypertensive agents on proteinuria and renal function. Arch Intern Med 1995; 155: 1073-1080
  17. Smith AC, Toto R, Bakris GL. Differential effects of calcium channel blockers on size selectivity of proteinuria in diabetic glomerulopathy. Kidney Int 1998; 54: 889-896
  18. Schultz P, Raij L. Inhibition of human mesangial cell proliferation by calcium channel blockers. Hypertension 1990; 15[Suppl2]: 176-180
  19. Gaber L, Walton C, Brown S et al. Effects of different antihypertensive treatments on morphologic progression of diabetic nephripathy in uninephrectomized dogs. Kidn Int 1994; 46:161-169
  20. Dworkin LD. Effects of calcium antagonists on glomerular hemodynamics and structure in experimental hypertension. Am J Kidney Dis 1991; 17: 89-93
  21. Zeitler H, Ко Y, Glodny В et al. Cell-cycle arrest in G0/ G1 phase of growth factor-induced endothelial cell proliferation by various calcium channel blockers. Cancer Detect Prev 1997; 21(4): 332-339
  22. Orth SR, Nobiling R, Bonisch S et al. Inhibitory effect of calcium channel blockers on human mesangial cell growth: evidence for actions independent of L-type Ca2+ channels. Kidney Int 1996; 49(3): 868-879
  23. Ahmed A, Kobayashi S, Shikasho Т et al. Differential effects of Ca2+ channel blockers on Ca2+ transients and cell cycle progression in vascular smooth muscle cells. Eur J Pharmacol 1998; 344(2-3): 323-331
  24. Sugiura T, Imai E, Moriyama Т et al. Calcium channel blockers inhibit proliferation and matrix production in rat mesangial cells: possible mechanism of suppression of AP-1 and CREB activities. Nephron 2000; 85(1): 71-80
  25. Hayashi M, Yamaji Y, Nakazato Y et al.The effects of calcium channel blockers on nuclear factor kappa В activation in the mesangium cells. Hypertens Res 2000; 23(5): 521-525
  26. Ruan XZ, Varghese Z, Fernando R et al. LDL receptor gene expression in human mesangial cells under the influence of calcium channel blockers. din Nephrol 1999; 51(5): 263-271
  27. Brazy PC, Stead WW, Fitzwillian JF. Progression of renal insufficiency: Role of blood pressure. Kidn Int 1989;35(2):670-674
  28. Klahr S. Prevention of progression of nephropathy. Nephrol Dial Transplant 1997;12[Suppl 2]:63-66
  29. Brenner BM. The history and future of renoprotection. Kidney Int 2003; 64(4): 1163
  30. Locatelli F, Carbarns I, Maschio G et al. Long-term progression of chronic renal insufficiency in the AIPRI Extension Study. Kidney Int 1997; 52 [Suppl 63]: 63-66
  31. Blood pressure lowering treatment trialists 'Collaboration: Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood pressure-lowering drugs; result of prospectively designed overviews of randomized trials. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists 'Collaboration Lancet 2000; 356: 1955-1964
  32. Singh V, Christiana J, Frishman WH. How to use calcium antagonists in hypertension: putting the JNC-VI guidelines into practice. Joint National Committee for the Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. Drugs 1999; 58(4): 579-587
  33. Haisa S, Norii T, Takatori E et al. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibitor (alacepril) and calcium antagonist (nicardipine) in hypertensive non-insulin-dependent diabetic patients with microalbuminuria. J Diabet Compl 1991; 5:162-164
  34. Busse R, Mulsch A, Fleming I et al. Mechanisms of nitric oxide release from the vascular endothelium. Circulation 1993; 87 [Supp V]: V18-V25
  35. Rostagno C, Prisco D, Paniccia R et al. Effects of calcium channel blockers on platelet aggregation and thromboxane A2 formation: an in vivo double blind randomized study. Thromb Res 1990; 59: 531-539
  36. Grossman E, Golbourt U. Meta-analyses of antihypertensive therapy: are some of them misleading. Curr Hypert Rep 2001; 3: 381-386
  37. Hjemdahl P, Wallen N. Calcium antagonist treatment, sympathetic activity and platelet function. Eur Heart J 1997; 18 [Suppl A]: A36-A50
  38. Wallen N, Held C, Rehnqvist N et al. Platelet aggregability in vivo is attenuated by verapamil but not by metoprolol in patients with stable angine pectoris. Am J Cardiol 1995; 75:1-6
  39. Katzman P, Henningsen N, Fagher В et al. Renal and endocrine effects of long-term converting enzyme inhibition as compared to calcium antagonism in essential hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 15: 360-364
  40. Heinrhch JK, Amanda JB, Frans TH et al. Antihypertensive treatment of patients with proteinuric renal diseases: Risks or benefits of calcium channel blockers? Kidney Int 1998; 53(6): 1559-1570
  41. Redon-Mas J, Abellan-Aleman J, Arandra-Lara P et al. Antihypertensive activity of verapamil: Impact of dietary sodium. J Hypertens 1993; 11: 665-671
  42. Tobe S, Epstein M. The use of calcium antagonists in the treatment of hypertensive persons with kidney disease. Cur Hyper Rep 2002; 4(3): 191-194
  43. Giuseppe D'Amico, Claudio Bazzi. Pathophysiology of proteinuria. Kidney Int 1996; 63(3): 809-825
  44. Peterson JC, Sharon A, Burkart JM et al. For the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Study Group: Blood pressure control, proteinuria and the progression of renal disease. The Modification of Diet in Renal Disease Study. Ann Int Med 1995 ; 123:754-762
  45. Lewis EJ, Hunsicker LG, Raymond PB et al. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. The Collaborative Study Group. N Engl J Med 1993; 329:1456-1462
  46. Gansevoort RT, de Zeeuw D, de Jong PE. Long-term benefits of the antiproteinuric effect of ACE inhibition in non-diabetic renal disease. Am J Kidney Dis 1993; 2: 202-206
  47. Carmines PK, Ohishi K, Ikenaga H. Functional Impairment of Renal Afferent Arteriolar Voltage-gated Calcium Channels in Rats with Diabetes Mellitus. J Clin Invest 1996; 98(11): 2564-2571
  48. Bakris G, Copley J, Vicknair N et al. Calcium channel blockers versus other antihypertensive therapies on progression of NIDDM associated nephropathy. Kidney Int 1996; 50(5): 1641 -1650
  49. Guash A, Parham M, Zayas CF et al. Contrasting effects of calcium channel blockade versus converting enzyme inhibition on proteinuria in African Americans with non-insulin-dependent diabetes mellitus and nephropathy. J Am Soc Nephrol 1997; 8: 793-798
  50. Weidmann P, Schneider M, Bohlen L. Therapeutic efficacy of different antihypertensive drugs in human diabetic nephropathy: An updated metanalysis. Nephrol Dial Transplant 1995;10[Suppl9]:39-45
  51. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 851-860
  52. Marin R, Ruilope L M, Alijama P et al. A random comparison of fosinopril and nifedipine GITS in patients with primary renal disease. J Hypertens 2001;19: 1871-1876
  53. Remuzzi A, Imberti O, Puntorierei S et al. Dissociation between antiproteinuric and anti-hypertensive effect of angiotensin converting enzyme inhibitors in rats. Am J Physiol 1994; 267: F1034-F1044
  54. Agodoa LY, Appel L, Bakris GL et al. Effect of ramipril vs amlodipine on renal outcomes in hypertensive nephrosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA 2001;285:2719-2728
  55. Blau A, Herzog D, Shechter P et al. Calcium channel blocker nisoldipine in chronicn renal failure. Ren Fail 1990; 12: 113-119
  56. Cappuccio FP, Markandu ND, MacGregor GA. Calcium antagonists and sodium balans: Effect of changes in sodium intake and the addition of a thiazide diuretic on the blood pressure lowering effect of nifedipine. J Cardiovasc Pharm 1987;10[Suppl 10]: 57-60
  57. Wetzels JF, Wiltink PG, Hoitsma AJ et al. Diuretic and natriuretic effects of nifedipine in healthy persons. Br J Clin Pharm 1988; 25: 547-553
  58. Hartmann A, Luno K, Holdaas H et al. Contrasting short-term effects of nifedipine on glomerular and tubular functions in glomerulonephritic patients. J Am SocNephro/1994; 5: 1385-1390
  59. Kloke HJ, Wetzels JF, Koene RA et al. Effects of low dose nifedipine on urinary protein excretion rate in patients with renal disease. J Hypert 1997; 15 [Suppl 4]: 75-78
  60. Bakris GL, Weir MR, DeQuattro V et al. Effects of an ACE inhibitor/calcium antagonist combination on proteinuria in diabetic nephropathy. Kidney Int 1998; 54(4): 1283-1289
  61. Ruggenenti P, Perna A, Benini R et al. Effects of dihydropyridine calcium channel blockers, angiotensin-converting enzyme inhibition, and blood pressure control on chronic, nondiabetic nephropathies. J Am Soc Nephrol 1998; 9: 2096-2101
  62. Bakris GL, Williams M, Dworkin L et al. Preserving renal function in adults with hypertension and diabetes: a consensus approach. Am J Kidney Dis 2000; 36: 646-661
  63. Kim S, Iwao H. Molecular and cellular mechanisms of angiotensin II -mediated cardiovascular and renal diseases. Pharmacol Rev 2000; 52(3): 11-34
  64. Ritz E, Orth SR, Strzelczyk P. Angiotensin converting enzyme inhibitors, calcium channel blockers, and their combination in the treatment of glomerular disease. J Hypertens Suppl 1997; 15(2): 21-26
  65. Brown S, Walton C, Crawford P et al. Long term effects of different antihypertensive regimens on renal hemodynamics and proteinuria. Kidney Int 1993; 43: 1210-1218
  66. Mbnter K, Hergenruder S, Jochims К et al. Individual and combined effects of verapamil or trandolapril on attenuating hypertensive glomerulopathic changes in the stroke-prone rat. J Am Soc Nephrol 1996; 7: 681-686
  67. Hemmelder MH, de Zeeuw D, de Jong PE. Antiproteinuric efficacy of verapamil in comparison to trandolapril in non-diabetic renal disease. Nephrol Dial Transplant 1999; 14(1): 98-104
  68. Zuccala G, Onder G, Pedone С et al. Use of calcium antagonists and worsening renal function in patients receiving angiotensin-converting-enzyme inhibitors. Eur J Clin Pharmacol 2003; 58(10): 695-669
  69. Bakris GL, Barnhill BW, Sadler R. Treatment of arterial hypertension in diabetic man: Importance of therapeutic selection. Kidney Int 1992; 41: 898-906
  70. Dobronravov V, Karpov A. Effect of perindopril and it's combination with verapamil on arterial renal blood flow velocity and proteinuria in type I diabetic patients with overt nethropathy. XVII Int Congress of Nephrology, Berlin, 2003
  71. Добронравов ВА. Современные подходы к диагностике и лечению диабетической нефропатии (пособие для врачей). Нефрология 2003; (2): 93-100
  72. Boner G, Bernheim J, Chanard J et al. The effects of an ACE inhibitor and a calcium antagonist on the progression of renal disease: the Nephros Study. Nephrol Dial Transplant 2001; 16(11): 2158-2165
  73. Petersen LJ, Petersen JR, Talleruphuus U et al. A randomised and double-blind comparison of isradipina and spirapril as monotherapy and in combination on the decline in renal function in patients with chronic renal failure and hypertension. Clin Nephrol 2001; 55: 375-383
  74. PROCOPA Study Group. Dissociation between blood pressure reduction and fall in proteinuria in primary renal disease: a randomized double-blind trial. J Hypertens 2002; 20(4): 729-737
  75. The BErgamo NEphrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT): design and baseline characteristics.Control Clin Trials. 2003; 24(4): 442-461
  76. Boero R, Rollino C, Massara С et al. Verapamil versus amlodipine in proteinuric non-diabetic nephropathies treated with trandolapril (VVANNTT study): design of a prospective randomized multicenter trial. J Nephrol 2001; 14(1): 15-18
  77. Islim IF, Watson RD, Ihenacho HN С et al. Amlodipine: effective for treatment of Mild to Moderate Essential Hypertension and Left Ventricular Hypertrophy. Cardiology 2001; 96:1018-1025
  78. Mancini GB. Antiatherosclerotic effects of calcium channel blockers. Prog in Cardiovasc Dis 2002; 45(1): 1-20
  79. Opie LH, Yusuf S, Kubler W. Current status of safety and efficacy of calcium channel blockers in cardiovascular diseases: a critical analysis based on 100 studies. Prog Cardiovasc Dis 2000; 43: 171-196
  80. Eguchi K, Kario K, Shimada K. Differential effects of a long-acting angiotensin converting enzyme inhibitor (temocapril) and a long-acting calcium antagonist (amlodipine) on ventricular ectopic beats in older hypertensive patients. Hyper Research - Clin & Exper 2002; 25(3): 329-333
  81. Kestenbaum B, Gillen DL, Sherrard DJ et al. Calcium channel blocker use and mortality among patients with end-stage renal disease. Kidney Int 2002; 61(6):2157-2164

Некоторые материалы Всероссийской научно-практической конференции
«Болезни почек: эпидемиология, диагностика, лечение»,
посвященной 60-летию добровольного вхождения Тувинской Народной Республики
в состав Российской Федерации, г. Кызыл, 27-28 сентября 2004.
Нефрология, 2004, том 8, приложение 2, стр. 28-37.
С разрешения главного редактора Алексея Владимировича Смирнова

 

Комментарии

Оставить комментарий
  Помощь по Textile