Н.Л. Козловская. Нефропатия, ассоциированная с антифосфолипидным синдромом: клинико-морфологическая характеристика, диагностика, лечение
Категория статьи: Диссертации. Нефрология
На правах рукописи
КОЗЛОВСКАЯ
Наталья Львовна
НЕФРОПАТИЯ, АССОЦИИРОВАННАЯ С АНТИФОСФОЛИПИДНЫМ СИНДРОМОМ: КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
14.00.48. – НЕФРОЛОГИЯ
14.00.05. – ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Москва – 2006
Работа выполнена в ГОУ ВПО Московской медицинской академии
им. И.М. Сеченова Росздрава
| Научный консультант: Доктор медицинских наук, профессор | Евгений Михайлович Шилов |
| Официальные оппоненты: | |
| Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор | Валентин Сергеевич Моисеев |
| Доктор медицинских наук, профессор | Надежда Александровна Шостак |
| Доктор медицинских наук, профессор | Игорь Анатольевич Борисов |
Ведущее учреждение:
ГОУ ВПО Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава
Защита состоится «___» _______________ 2006 года в ____час.
на заседании диссертационного совета Д 208.040.05 при ГОУ ВПО Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова Росздрава (119992, Москва, М.Трубецкая ул., д.8, стр. 2)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова (117998, Москва, Нахимовский проспект, д.49).
Автореферат разослан «___» ______________ 2006 г.
| Ученый секретарь диссертационного совета Доктор медицинских наук, профессор | Елена Васильевна Волчкова |
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
В последние годы постоянно возрастает интерес к сосудистой патологии почек, которую связывают, в первую очередь, с атеросклеротическим поражением и васкулитами почечных артерий. Менее изучена патология, обусловленная тромботическим процессом в сосудистом русле почек, в том числе в микроциркуляторном (МЦР). До недавнего времени были известны практически лишь две формы тромботической микроангиопатии (ТМА) – гемолитико-уремический синдром и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.
Сегодня в качестве еще одной причины поражения почечных сосудов рассматривают описанный в конце ХХ века антифосфолипидный синдром (АФС) [Hughes G.R.V., 1983]. АФС представляет собой иммунную тромбофилию, связанную с гиперпродукцией антифосфолипидных антител и проявляющуюся тромбозами сосудов разного калибра, что обусловливает его чрезвычайно полиморфную клиническую картину. Многочисленные неврологические, кардиологические, гематологические, акушерские проявления, особенности течения первичного и вторичного АФС, разнообразные аспекты патогенеза АФС широко изучаются за рубежом и в России [Калашникова Л.А., 2003, Насонов Е.Л., 1989, 2004, Макацария А.Д. и соавт., 2000].
Возможность поражения почек у больных обеими клиническими формами АФС до недавнего времени недооценивалась. Однако включение в состав критериальных симптомов АФС тромбоза сосудов малого калибра привело к пониманию того, что почки могут быть одним из основных органов-мишеней при этой патологии [Piette J-C. 1996, Nochy D. 1999, Daugas E., 2002]. В 1999г. тромбоокклюзивное поражение мелких внутрипочечных сосудов при АФС, по предложению Nochy D. и соавт., получило название «АФС-ассоциированная нефропатия». Однако до настоящего времени работы, посвященные изучению этой формы сосудистой патологии почек как при первичном, так и особенно при вторичном АФС у больных системной красной волчанкой (СКВ), немногочисленны. АФС-нефропатия при первичном АФС изучена в описаниях клинических наблюдений и в малых сериях больных. Изучению АФС-нефропатии в рамках СКВ препятствует то, что доминирующей формой патологии почек при этом заболевании является волчаночный нефрит (ВН), яркие клинические проявления которого маскируют симптомы АФС-нефропатии. Тем не менее, в недавних крупных исследованиях [Daugas E. и соавт., 2002, Moroni G. и соавт., 2004] на обширном морфологическом материале была установлена возможность сочетания ВН с АФСН. Ими, а также М.Ю. Швецовым (1998), было показано, что АФС ухудшает прогноз больных ВН, приводя к развитию более тяжелой артериальной гипертонии и отрицательно влияя на общую и почечную выживаемость.
Однако особенности течения СКВ у больных с сочетанием ВН и АФС-нефропатии, как и особенности клинико-морфологической картины нефропатии при этом, до настоящего времени изучены недостаточно. Практически отсутствуют сравнительные исследования АФС-нефропатии при первичном и вторичном АФС. Между тем такой подход позволит более подробно охарактеризовать АФСН как новую форму ТМА, разработать основные принципы и методы ее диагностики и лечения.
Цель исследования:
Обосновать выделение нефропатии, ассоциированной с АФС, как особой формы сосудистой патологии почек и разработать подходы к ее диагностике и терапии при первичном и вторичном АФС для улучшения прогноза этой группы больных.
Задачи исследования:
- Выявить особенности клинической картины первичного и вторичного (при СКВ) АФС, коррелирующие с развитием АФС-нефропатии.
- Выявить специфические клинические черты АФС-нефропатии, общие для первичного и вторичного АФС, а также уточнить особенности ВН при его сочетании с АФС-нефропатией или с изолированным присутствием антифосфолипидных антител.
- Охарактеризовать патологические изменения ткани почек при АФС-нефропатии у больных первичным и вторичным АФС, а также особенности морфологической картины ВН при его сочетании с АФС-нефропатией.
- Оценить возможности ультразвуковой допплерографии внутрипочечных сосудов как неинвазивного метода диагностики АФС-нефропатии при первичном и вторичном АФС.
- Разработать принципы антикоагулянтной терапии АФС-нефропатии при обеих клинических формах АФС прямыми и непрямыми антикоагулянтами.
- Оценить прогноз больных АФС-нефропатией и выявить факторы риска неблагоприятного почечного исхода.
Научная новизна
Впервые в отечественной клинической практике на основании изучения большой группы больных ВН (138 пациентов, из которых у 57 диагностирован вторичный АФС, а у 33 отмечена «бессимптомная» циркуляция АФА) установлена возможность сочетания ВН с АФС-нефропатией. Выявлены особенности клинической картины СКВ у пациентов с таким сочетанием, а также клинико-морфологические особенности почечного процесса при сочетании иммуновоспалительной патологии и ТМА. Показано, что у больных ВН развитие АФС видоизменяет течение СКВ, придавая ей черты полиорганной ишемической патологии с преимущественным поражением ЦНС, сердца и почек как основных органов-мишеней АФС. Отмечено, что АФС-нефропатия ухудшает течение ВН, приводя к развитию более тяжелой артериальной гипертонии (АГ), большей частоте функциональных нарушений, и является неблагоприятным прогностическим фактором, способствующим прогрессированию ВН.
На основании сравнительного изучения клинико-морфологической картины нефропатии у больных ВН и 44 больных АФС-нефропатии при первичном АФС установлено, что АФС-нефропатия, независимо от формы АФС (первичный, вторичный) протекает одинаково и представляет собой вариант ишемической нефропатии, обусловленный тромботическим поражением внутрипочечного МЦР. Рецидивы тромбообразования индуцируют развитие фиброзно-оклюзивного поражения интраренальных сосудов, что приводит к нарушению перфузии паренхимы почек и, при отсутствии адекватной терапии, к прогрессирующей почечной недостаточности вследствие нарастающего нефросклероза.
Показано, что АФС-нефропатия при первичном АФС клинически характеризуется большей выраженностью и частотой АГ и нарушения функции почек, а морфологически – гломерулосклероза и артериолосклероза, чем при вторичном АФС у больных ВН. Выдвинуто предположение, что АФСН при ПАФС представляет собой естественную модель микроциркуляторного ишемического поражения почек, обусловленного наличием иммунной тромбофилии, какой является АФС.
Установлено, что при ВН, как и при первичном АФС, развитие АФС-нефропатии может быть единственным проявлением АФС в отсутствие тромбозов крупных артериальных или венозных сосудов, что позволяет в ряде случаев рассматривать АФСН как локальную почечную форму АФС.
На основании изучения клинической картины АФС у больных с поражением почек установлены закономерности, присущие обеим формам АФС. При наличии АФС-нефропатии и ВН выявлено почти двукратное преобладание артериальных тромбозов (АТ) над венозными в структуре симптомов АФС. Сформулирована концепция целесообразности выделения особого «артериально-артериолярного» клинического варианта АФС, проявляющегося генерализованным ишемическим поражением, в первую очередь, головного мозга, сердца и почек в результате тромбообразования во внутриорганном сосудистом русле.
Для диагностики АФС-нефропатии при обеих формах АФС впервые предложен неинвазивный метод, приближающийся по диагностической ценности к морфологическому исследованию - ультразвуковая допплерография (УЗДГ) внутрипочечных сосудов, позволяющая верифицировать характер поражения почек, осуществлять мониторирование состояния микроциркуляторного русла в процессе антикоагулянтной терапии, а также решать вопросы дифференциального диагноза.
На основании изучения влияния комбинированной антикоагулянтной терапии прямыми и непрямыми антикоагулянтами на состояние функции почек, АГ, мочевой синдром и параметры внутрипочечного кровотока у больных АФС-нефропатии при первичном и вторичном АФС обоснована необходимость длительного применения антикоагулянтов не только для профилактики тромбообразования, но и как средства торможения прогрессирования почечного процесса при этой патологии: в качестве монотерапии у пациентов с ПАФС, в сочетании с иммуносупрессивными препаратами – при СКВ.
Практическая значимость
Предложена клинико-морфологическая характеристика АФС-нефропатии при первичном и вторичном АФС как варианта ишемической нефропатии, обусловленной тромбоокклюзивным поражением микроциркуляторного русла почек. Определены дифференциально-диагностические признаки АФС-нефропатии, позволяющие разграничивать эту патологию и ВН. Предложен неинвазивный метод диагностики АФС-нефропатии, применение которого вносит большую четкость в оценку эффективности антикоагулянтной терапии. Разработаны принципы лечения АФСН прямыми и непрямыми антикоагулянтами.
Положения, выносимые на защиту:
- АФС-нефропатия, независимо от ее природы, развивается в рамках особого варианта АФС – с поражением ряда органов (помимо почек, также ЦНС, сердца и кожи в виде ливедо), в основе которого лежит процесс тромбообразования в артериях и артериолах.
- АФС-нефропатия, независимо от ее природы, имеет общие характерные черты, проявляющиеся в большинстве случаев сочетанием тяжелой АГ и нарушения функции почек, что позволяет рассматривать ее как вариант ишемической нефропатии, обусловленной ТМА внутрипочечных сосудов. АФС-нефропатия при первичном АФС – основной вид специфической патологии почек, при сочетании с ВН – «вторая болезнь». Вторичная АФС-нефропатия при СКВ имеет особенности клинического течения, отличные от ВН, и не всегда совпадает с его активностью. У больных ВН с антителами к фосфолипидам возможно развитие АФС-нефропатии как локального почечного варианта АФС в отсутствие венозных или артериальных тромбозов.
- Морфологической основой АФС-нефропатии являются специфические для АФС изменения ткани почек, характеризующиеся признаками острой и хронической ТМА, которые у большинства больных СКВ сопутствуют морфологической картине волчаночного нефрита, а в части случаев могут быть единственным симптомом АФС. Выраженные проявления хронической ТМА (артериолосклероз, диффузный интерстициальный склероз) – отличительные признаки АФС-нефропатии у больных волчаночным нефритом и первичным АФС, коррелирующие с нарушением функции почек.
- При АФС-нефропатии имеет место выявляемое при УЗДГ нарушение внутрипочечной гемодинамики, особенно выраженное в дистальных артериях (дуговых), коррелирующее с частотой артериальных тромбозов и нарушением функции почек.
- Длительная антикоагулянтная терапия – эффективный способ лечения первичной и вторичной АФС-нефропатии: 18-месячное лечение низкомолекулярным гепарином, затем варфарином сопровождается уменьшением клинических прявлений АФС-нефропатии, улучшением функции почек и внутрипочечной гемодинамики.
- Наличие АФС ухудшает прогноз больных ВН. Факторами риска развития ХПН у больных АФС-нефропатией при первичном и вторичном АФС являются: тяжелая АГ, транзиторная гиперкреатининемия, артериолосклероз, интерстициальный склероз, ишемия почек по данным УЗДГ. Лечение антикоагулянтами улучшает почечную выживаемость больных АФС-нефропатией.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на заседаниях кафедры нефрологии и гемодиализа ФППО совместно с отделом нефрологии НИЦ, кафедрой терапии и профболезней медико-профилактического факультета ММА им. И.М. Сеченова, кафедрой внутренних болезней ФФМ МГУ им. М.В. Ломоносова, заседании секции нефрологии и иммунопатологии МГНОТ (2005 г.), представлены на национальных Российских конгрессах и конференциях по нефрологии и диализу, конгрессе «Человек и лекарство», конгрессах геронтологов (Санкт-Петербург, 2003, 2005 гг., Новосибирск, 2003 г., Москва, 2002, 2003, 2004, 2005 гг.), международных конференциях (Иссык-Куль, Кыргызстан, 200 4г.), конгрессах Европейского нефрологического общества – Европейского общества диализа и трансплантации (Мадрид, 1995 г., Копенгаген, 2002 г., Лиссабон, 2004 г.), Международном конгрессе по антифосфолипидным антителам (Таормина, Сицилия, 2002 г.).
Внедрение результатов исследования
Основные положения диссертации внедрены в клиническую работу подразделений клинического центра ММА им. И.М. Сеченова (клиника нефрологии, терапии внутренних и профессиональных болезней им. Е.М.Тареева, отделение ультразвуковой диагностики, централизованное патологоанатомичское отделение клиник), отделений нефрологии Клинической больницы им. С.П. Боткина и Центрального клинического военного госпиталя им. Н.Н. Бурденко, ГУ НИИ Глазных болезней РАМН. Результаты исследования включены самостоятельным разделом в состав Методических рекомендаций «Волчаночный нефрит», изданных Комитетом здравоохранения Правительства Москвы в 2002 г.
Материалы диссертации включены в лекционный курс на кафедре нефрологии и гемодиализа ФППОВ ММА им. И.М. Сеченова.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 35 печатных работ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 284 стр. машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, результатов собственного исследования и их обсуждения, общего заключения, выводов, библиографии, включающей 357 источников (38 отечественных, 319 иностранных публикаций). Диссертация иллюстрирована 55 таблицами и 51 рисунком.
Основной базой проведения исследования были кафедра нефрологии и гемодиализа ФППОВ (зав. кафедрой – профессор Е.М. Шилов), отделения нефрологии и «искусственная почка» клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева (директор клиники – академик РАМН профессор Н.А. Мухин) ММА им. И.М. Сеченова. Специальные исследования проведены в подразделениях ММА им. И.М. Сеченова: иммунологические – в межклинической иммунологической лаборатории (зав. – А.Г. Серова), коагулологические – в межклинической коагулологической лаборатории (зав. – С.Г. Нестерова), УЗДГ внутрипочечных сосудов – в межклиническом отделении ультразвуковой диагностики отдела лучевой диагностики кафедры лучевой диагностики (зав. кафедрой – академик РАМН, профессор С.К. Терновой). Морфологическое исследование ткани почек выполнено профессором В.А. Варшавским на кафедре патологической анатомии (зав.кафедрой – академик РАН и РАМН, профессор М.А. Пальцев).
Глубоко чту память своего учителя – члена-корреспондента РАМН, профессора И.Е. Тареевой. Приношу искреннюю благодарность за постоянную поддержку и консультативную помощь в работе заведующему кафедрой нефрологии профессору Е.М. Шилову. Выражаю глубокую благодарность директору клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева академику РАМН, профессору Н.А. Мухину и профессору кафедры терапии и профболезней Л.В. Лысенко за неоценимые советы и интерес к исследованию. Автор выражает искреннюю благодарность врачу межклинического отделения ультразвуковой диагностики к.м.н. В.В. Кушнир, профессору кафедры патологической анатомии д.м.н. В.А. Варшавскому, коллективам коагулологической и иммунологической лабораторий ММА им. И.М. Сеченова за помощь в проведении инструментальных, морфологических и лабораторных исследований. Автор глубоко признателен всем сотрудникам кафедры нефрологии и гемодиализа ФППОВ, отдела нефрологии НИЦ, нефрологического отделения и отделения «искусственная почка» клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева во главе с заведующими - к.м.н. Н.Г. Мирошниченко и д.м.н. В.В. Сафоновым - и главным врачом – заслуженным врачом РФ, к.м.н. В.В. Панасюком – за помощь и содействие в работе. Особую благодарность выражаю соавторам по проведению отдельных фрагментов исследования – к.м.н. Н.А. Метелевой, к.м.н. Е.А. Шахновой, к.м.н. М.Ю. Швецову.
[page]
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Обследовано 214 больных, наблюдавшихся в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М.Тареева за период с января 1995 по январь 2005 г.: 138 больных СКВ и 76 больных первичным антифосфолипидным синдромом (ПАФС). В исследование были включены все больные этими заболеваниями, имевшие признаки поражения почек. Критериями нефропатии были: артериальная гипертония (САД ≥ 140мм рт. ст., ДАД ≥ 90мм рт.ст.), нарушение функции почек (СКФ < 70 мл/мин, СКр > 1,4 мг/дл), мочевой (протеинурия ≥ 0,1 г/сут., эритроцитурия ≥ 4 вп/зрения) и нефротический (протеинурия > 3,5г/сут., альбумин плазмы < 35 г/л) синдромы в разных сочетаниях.
Из 76 больных первичным АФС у 44 (58%) – 29 женщин и 15 мужчин в возрасте 19-65 лет (средний возраст 35,9+12) – отмечены признаки АФС-нефропатии (АФСН).
Среди 138 больных ВН было 126 женщин и 12 мужчин в возрасте от 15 до 65 лет (средний возраст 34,8 ± 12,5 лет). На основании определения серологических маркеров АФС пациенты ВН были разделены на 3 группы. В 1-ю группу – «изолированный ВН» – вошли 48 (35%) пациентов, среди которых было 43 женщины и 5 мужчин в возрасте от 16 до 61 года (средний возраст 36,1±13,4 года) с нормальным титром антител к кардиолипину (АКЛ) обоих классов и без волчаночного антикоагулянта (ВА), во 2-ю группу – ВН с антифосфолипидными антителами («ВН+АФА») – 33 (24%) больных ВН: 31 женщина и 2 мужчин в возрасте от 17 до 63 лет (средний возраст 32,4±11,5 лет) с повышенным титром АКЛ и/или циркулирующим ВА, но без клинических признаков АФС, 3-ю группу – ВН с АФС («ВН+АФС») – составили 57 (41%) больных ВН: 52 женщины и 5мужчин в возрасте от 15 до 65 лет (средний возраст 35,2±12,3 года), имевших достоверный АФС.
Клинические формы ВН определяли согласно классификации И.Е. Тареевой (1976 г.): быстропрогрессирующий ВН (БПВН) диагностирован у 28 больных, медленно прогрессирующие формы ВН – у 92 больных, в том числе у 53 – активный ВН с нефротическим синдромом, у 39 – с выраженным мочевым синдромом. Неактивный ВН диагностирован у 18 больных.
Диагноз АФС устанавливали в соответствии с международными диагностическими критериями АФС, принятыми на VIII международном конгрессе по АФС в Sapporo в 1998 г. на основании сочетания по крайней мере одного клинического признака (сосудистый тромбоз или невынашивание беременности) и одного серологического критерия (АКЛ в умеренных или высоких титрах и/или ВА). Диагноз первичного АФС устанавливали при наличии соответствующего симптомокомплекса в отсутствие других заболеваний. АФС, развившийся у пациентов с СКВ, рассматривали как вторичный.
Методы исследования
Всем больным проводили общеклиническое обследование, включающее тщательное изучение анамнеза, уточнение особенностей течения заболевания, физическое, лабораторное и инструментальное обследование, консультации невролога, окулиста и, при необходимости, – других специалистов.
Лабораторное обследование включало: клинический анализ крови с подсчетом тромбоцитов; исследование биохимических показателей крови, выполнение иммунологических тестов, клинический анализ мочи с микроскопией мочевого осадка, определение суточной протеинурии; проведение функциональных почечных проб, исследование показателей коагулограммы. Обязательное инструментальное обследование включало рентгенографию органов грудной клетки, ультразвуковое исследование почек, электро- и эхокардиографическое исследования.
Специальные методы исследования
Морфологическое исследование ткани почки
Морфологическое исследование ткани почки проведено 11 больным АФСН при первичном АФС и 53 больным ВН. Морфологические варианты ВН диагностировали в соответствии с классификацией В.В.Серова (1980 г.), для окончательного анализа морфологические варианты оценивали в соответствии с классификацией ВОЗ (1982г.). Согласно ей, ВН I класса определен у 1 больного (1,9%), II класса – у 9 (16,9 %), III класса – у 11 (20,7%), IV класса – у 22 (41,5 %), V класса – у 7 (13,2 %), VI класс – у 3 (5,7%) больных.
Исследование серологических маркеров АФС
Определение АКЛ. У всех больных ПАФС и 130 больных СКВ в сыворотке крови определяли уровни АКЛ классов IgG и IgM твердофазным иммуноферментным методом. Определение ВА коагулологическими методами проведено 36 больным АФСН при ПАФС и 113 больным ВН.
Исследование почечной гемодинамики
Для выявления нарушений внутрипочечной гемодинамики, причиной которых могло быть вазоокклюзивное поражение внутрипочечного сосудистого русла, использовали УЗДГ почечных сосудов, которая проведена 36 больным АФСН при ПАФС и 75 больным ВН. Обеднение дистального почечного кровотока в режиме цветового доплеровского картирования, снижение скоростных показателей кровотока в интраренальных артериях, особенно в дуговых и междолевых, при исследовании в импульсно-волновом режиме рассматривали как косвенные признаки ишемии паренхимы почек. Прямым подтверждением тромбоза интраренальных сосудов, полученным с помощью УЗДГ, являлся инфаркт почки, который был выявлен у 5 пациентов с первичным и 5 – с вторичным АФС. Для оценки степени нарушения внутрипочечного кровотока и последующих статистических расчетов была разработана шкала, отражающая выраженность выявленных изменений (табл. 1).
Таблица 1. Шкала оценки степени нарушения внутрипочечного кровотока
| Балл | УЗДГ-картина |
| 1 | Нормальный внутрипочечный кровоток |
| 2 | Умеренная ишемия: обеднение внутрипочечного кровотока, снижение скоростей в ДА и МА при нормальных параметрах в СА |
| 3 | Выраженная ишемия: внутрипочечный кровоток прослеживается до МА, скорости в МА и СА снижены |
Дополнительные методы исследования
Все сосудистые тромбозы, за исключением тромбозов поверхностных вен, были подтверждены инструментальными методами на базе клиник ММА им. И.М. Сеченова или других лечебных учреждений г. Москвы. Тромбозы сосудов нижних конечностей диагностировали с помощью ультразвуковой дуплексной допплерографии. Тромбозы артерий головного мозга были подтверждены результатами компьютерной или магнитно-резонансной томографии. Тромбоэмболию ветвей легочной артерии диагностировали с помощью сцинтиграфии или компьютерной томографии легких. Инфаркт миокарда и постинфарктные изменения диагностировали на основании характерных изменений ЭКГ. Состояние клапанного аппарата сердца и сократимость миокарда оценивали на основании результатов Эхо-КГ. Некоронарогенную ишемию миокарда выявляли с помощью сцинтиграфии миокарда с Те 99. Тромбозы крупных артериальных и венозных стволов необычной локализации (почечных артерии и вены, нижней полой вены, воротной и печеночных вен) диагностировали с помощью УЗДГ, компьютерной или магнитно-резонансной томографии.
Лечение
Для лечения больных был разработан режим длительной антикоагулянтной терапии прямыми и непрямыми антикоагулянтами: клексан в течение 4 недель с переходом на профилактический прием варфарина в дозе, поддерживающей уровень МНО 2,0-3,0.
Показаниями к назначению комбинированной антикоагулянтной терапии были: рецидивирующий остронефритический синдром, сочетание АГ со сниженной СКФ, сочетание АФС-нефропатии с экстраренальными проявлениями (поражением ЦНС, сердца, кожи), сочетание АФС-нефропатии с рецидивирующими венозными тромбозами (ВТ) и признаки активации внутрисосудистого свертывания крови по данным коагулограммы.
Лечение антикоагулянтами проводили 17 пациентам с АФСН: 10 – с первичным, 7 – с вторичным АФС. Общая длительность лечения составила в среднем 18 ± 8 мес. (от 3 до 33 месяцев); длительность приема варфарина – в среднем 15 ± 7 мес. (от 2 до 25 месяцев).
Эффективность антикоагулянтной терапии оценивали на основании влияния прямых и непрямых антикоагулянтов на выраженность протеинурии, АГ, функцию почек и состояние внутрипочечного кровотока.
Статистический анализ
Для описания полученных данных рассчитывали среднее значение (M ) и стандартное отклонение (s) исследуемых показателей. Достоверность различий исследуемых показателей рассчитывали с использованием методов непараметрической статистики: между независимыми выборками по Mann-Whitney и t-методу Student, для парных рядов (при оценке динамики исследуемых показателей) – по Wilcoxon. Частотные показатели сравнивали при помощи критерия χ² по Pearson – для независимых выборок. Достоверными считали различия при уровне р<0,05; уровень «р» в интервале 0,05<р<0,1 рассматривали как тенденцию к различию. Для выявления и оценки связей между исследуемыми показателями применяли корреляционный анализ по методу Pearson и Spearman. О силе и направленности связи судили по величине и знаку коэффициента регрессии r. Достоверными считали корреляции с уровня р<0,05.
Учитывая наличие внутренних биологических связей между признаками, для выявления самостоятельного прогностического значения ряда факторов использовали многофакторный логистический регрессионный анализ, а также методы, связанные с оценкой выживаемости. Анализ почечной выживаемости больных АФСН при ПАФС и ВН проводили моментным методом Kaplan-Meier. Сравнение кривых выживаемости разных групп больных выполняли с помощью теста log-rank. Для выявления факторов, обладающих самостоятельным влиянием на прогноз, использовали многофакторный вариант регрессионной модели D.Cox. Все расчеты проводили с использованием пакета программ SPSS 10 for Windows.
[page]
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Антитела к фосфолипидам у больных первичным и вторичным АФС
Серологические маркеры АФС (АКЛ и ВА) были обнаружены у 90 (65,2%) больных ВН, АФС развился у 57 (41,3%) больных. Повышенный уровень АКЛ (АКЛ-позитивность) был выявлен у 41 (93,2%) больных ПАФС, 30 (90,9%) больных ВН+АФА и 48 (84,2%) больных ВН+АФС (р>0,05). Характеристика АКЛ-позитивности в группах представлена в табл. 2. Спектр АКЛ во всех сравниваемых группах оказался схожим, за исключением АКЛ изотипа IgG в высоком титре (выше 65 GPL), которые чаще обнаруживали у больных АФС, особенно первичным. ВА был выявлен у 16 из 36 (44,4%) больных ПАФС с поражением почек, которым проведено его исследование, а также у 7 из 31 (22,6%) – с ВН+АФА и 25 из 52 (48,1%) – с ВН+АФС. Таким образом, в обеих группах АФС частота выявления ВА оказалось практически одинаковой и вдвое большей, чем у больных ВН с АФА (р1,2=0,06, р2,3=0,021).У большинства пациентов с АФС ВА сочетался с АКЛ, а изолированная циркуляция ВА, напротив, чаще отмечена у больных с ВН+АФА – у 42,9% против 18,8% при ПАФС и 20% – при ВАФС. Как при вторичном, так и при первичном АФС 2/3 больных (65% и 69%, соответственно) с сочетанием ВА и АКЛ имели высокий титр АКЛ IgG, а в группе ВН+АФА – лишь 25%.
Таблица 2. Спектр АКЛ у больных первичным и вторичным АФС (%)
| Группы | Оба класса АКЛ | IgG | IgM | Высокий титр IgG * | Высокий титр IgM |
| 1.ПАФС (n=41) | 14 (34,1%) | 39 (95,1%) | 16 (39%) | 19 (48,7%) | 6 (31,5%) |
| 2. ВН+АФА (n=30) | 7 (23,3%) | 27 (90%) | 11 (36,7%) | 5 (18,5%) | 3 (27,3%) |
| 3. ВН+АФС (n=48) | 17 ( 35,4%) | 47 (97,9%) | 18 (37,5%) | 18 (38,3%) | 6 (33,3%) |
* р1,2=0,01; р1,3>0,05, р2,3=0,067
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о существовании общих закономерностей, свойственных АФС независимо от его природы (первичный, вторичный) и проявляющихся, прежде всего, сочетанием ВА с АКЛ IgG в высоком титре, что, видимо, и обусловливает развитие тромбозов.
Экстраренальные проявления при первичном и вторичном АФС
Анализ структуры тромбозов показал, что у больных ПАФС с поражением почек и ВН с АФС АТ развиваются почти вдвое чаще ВТ (р<0,0001) (рис.1). При первичном АФС частота венозных и артериальных тромбозов незначимо, а частота смешанных – достоверно превосходила таковую при вторичном АФС. Преобладание в клинической картине болезни АТ отличает пациентов с АФС-нефропатией (как первичной, так и вторичной) от популяции больных АФС в целом, где преобладают ВТ (Насонов Е.Л., 2004, Cervera R., 2002), позволяя предположить, что нефропатия, ассоциированная с АФС, развивается в рамках особого варианта болезни, протекающего с преимущественным поражением артериального сосудистого русла.
Рис. 1. Структура тромбозов при ПАФС и ВАФС.
При сравнении частоты и особенностей внепочечных проявлений СКВ у больных ВН в зависимости от наличия или отсутствия АФС и ПАФС с поражением почек оказалось, что поражение ЦНС, сердца и кожи в виде сетчатого ливедо отмечены в обеих группах АФС одинаково часто и чаще не только чем у больных изолированным ВН, но и ВН+АФА (рис.2), у которых органные поражения развились с промежуточной частотой.
Выявлена прямая корреляционная связь между частотой артериальных тромбозов и поражения ЦНС (r=0,71, p<0,01), сердца (r=0,32 , p<0,01), а также ливедо (r=0,32, p<0,01) при отсутствии такой связи между частотой венозных тромбозов и любых экстраренальных проявлений АФС.
Рис. 2. Частота экстраренальных проявлений АФС у больных ПАФС и ВАФС.
У больных ПАФС и ВАФС не только чаще развивались органные проявления, но и спектр их был иным, чем при изолированном ВН и ВН с АФА. Структура симптомов поражения ЦНС представлена в табл. 3.
Таблица 3. Неврологические проявления у больных ПАФС и ВН
| Симптомы | ПАФС, n=44 | ВН+АФА, n=33 | ВН+АФС, n=57 | ВН, n=48 |
| Ишемический инсульт | 15 (34,1%) | 0 | 13 (22,8%) | 0 |
| ТИА* | 8 (18,2%) | 0 | 4 (7%) | 2 (4,2%) |
| ДЭП** | 0 | 1 (3%) | 6 (10,5%) | 1 (2,1%) |
| Судорожный синдром | 1 (2,3%) | 1 (3%) | 3 (5,3%) | 2 (4,2%) |
| Мнестические нарушения | 0 | 0 | 4 (7%) | 2 (4,2%) |
| Психотические реакции | 0 | 1 (3%) | 1 (1,8%) | 1 (2,1%) |
| Головные боли | 5 (11,4%) | 5 (15,2%) | 5 (8,8%) | 1 (2,1%) |
| Тромбоз арт. Сетчатки | 4 (9,1%) | 0 | 2 (3,5%) | 0 |
* ТИА-транзиторные ишемические атаки; **ДЭП-дисциркуляторная энцефалопатия
Наиболее частым клиническим проявлением патологии ЦНС у больных первичным и вторичным АФС явилось ишемическое поражение (включая ишемический инсульт, транзиторные ишемические атаки, дисциркуляторную энцефалопатию, тромбоз артерий сетчатки и мнестические нарушения), общая частота которого составила 61,4% при ПАФС, 3% - при ВН+АФА, 50,9% - при ВН с АФС и 10,4% - при изолированном ВН. Таким образом, ишемическое поражение ЦНС у больных обеими формами АФС развивалось чаще по сравнению с другими исследуемыми группами (р=0,0001). Обнаружена прямая связь между частотой АТ и ишемической патологии ЦНС (r=0,73, p<0,01).
У больных первичной и вторичной АФС-нефропатией чаще, чем при изолированном ВН и ВН с АФА, отмечены признаки поражения сердца (рис. 2), представленного клапанной и коронарной патологией. При этом коронарная патология имелась у меньшей части больных, в отличие от клапанной (χ²=6,12, р=0,013), которая развилась более чем у половины пациентов в обеих группах АФС: у 54,5% больных ПАФС, у 61,4% - ВАФС, тогда как у больных ВН+АФА и «чистым» ВН – в 33,3% и 18,8% случаев, соответственно. Коронарная патология выявлена у 22,7% пациентов с первичным АФС, 10,5% - с ВН+АФС (р=0,09) и отсутствовала при ВН+АФА.
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют, что независимо от характера АФС его органные проявления - поражение почек, ЦНС, сердца и кожи в виде ливедо - развиваются в рамках особого варианта АФС, протекающего с преимущественным поражением артериального /артериолярного сосудистого русла и характеризующегося значительным полиморфизмом клинических симптомов. Наши данные согласуются с точкой зрения Piette J.Ch. (2002) о связи артериальных и артериолярных тромбозов при обоих клинических вариантах АФС и позволяют рассматривать последний как единый процесс, независимо от того, развивается ли он изолированно или в сочетании с каким-либо системным заболеванием. Справедливость этого предположения подтверждают и выявленные у больных АФСН корреляции поражения головного мозга, сердца и кожи между собой (р<0,05) (рис.3).
Рис. 3. Взаимосвязь основных экстраренальных проявлений АФС у больных первичной и вторичной АФС-нефропатией
Клинические проявления АФС-нефропатии при первичном АФС и ВН
Мы проанализировали основные клинические проявления нефропатии - АГ, нарушение функции почек и мочевой синдром - у больных ВН в зависимости от наличия или отсутствия АФС и сравнили их с проявлениями изолированной АФСН при первичном АФС.
АГ выявлена у 95% пациентов АФСН при ПАФС, что превосходило частоту этого признака во всех группах ВН, где она составила 84,8% у больных ВН+АФА, 84,2% - у больных ВН+АФС и 72,9% - у больных «чистым» ВН (χ²=13,0, р=0,043). Характеристика АГ представлена в табл. 4.
Таблица 4. Характеристика артериальной гипертонии у больных ПАФС и ВН
| Характеристика АГ | ПАФС, n=44 | ВН+АФА, n=33 | ВН+АФС, n=57 | ВН, n=48 |
| Транзиторная | 5 (11,4%) | 4 (12,1%) | 12 (21,1%) | 10 (20,8%) |
| Умеренная | 18 (40,9%) | 17 (51,5%) | 13 (22,8%) | 19 (39,6%) |
| Тяжелая | 19 (43,2%) | 7 (21,2%) | 23 (40,4%) | 6 (12,5%) |
Наибольшие различия касались тяжелой АГ, частота которой у больных «чистым» ВН оказалась наименьшей, а в группе ВН+АФА занимала промежуточное положение между ним и ВН+АФС. Тяжелая АГ у больных обеими формами АФС встречалась одинаково часто. Учитывая значительное влияние на частоту и выраженность АГ активности ВН [Тареева И.Е. и соавт., 1997], мы исключили из дальнейшего анализа больных БПВН как наиболее активной формой заболевания, способной замаскировать влияние сосудистой патологии, после чего частота тяжелой АГ у больных вторичным АФС значимо уменьшилась по сравнению с первичным АФС (р=0,014) (рис.4).
Рис. 4. Частота и тяжесть АГ у больных ПАФС и ВАФС.
Анализ АГ при ВН показал, что ее выраженность оказалась наибольшей у больных с ВН+АФС, у которых зафиксированы максимально высокие цифры как САД (в среднем 161,3 ± 4,5мм рт.ст.), так и ДАД (в среднем 100,2 ± 2,3мм рт.ст.), достоверно превосходящие значения АД у пациентов с «чистым» ВН, которые составили 147,9 ± 3,7мм рт.ст. и 91,7 ± 2,0 мм рт.ст., соответственно (САД, р=0,026; ДАД, р=0,007). Группа ВН+АФА заняла промежуточное положение по величине АД: САД 153,9 ± 5,0мм рт.ст., ДАД 97,3 ± 2,9мм рт.ст. У больных первичным АФС значения как САД, так и ДАД, были максимально высокими даже по сравнению с больными вторичным АФС, а после исключения БПВН разница между первичным и вторичным АФС по этим показателям стала достоверной (рис.5).
Рис. 5. Выраженность АГ при ПАФС и ВАФС после исключения больных БПВН
Связь АГ с АФС у пациентов с ВН подтверждает наличие слабой корреляции между ее частотой и титром АКЛ IgG (r=0,19, p<0,05). По-видимому, большая частота и выраженность АГ, характерная для группы больных ВН с АФС, может свидетельствовать о взаимоусиливающем влиянии иммуновоспалительного и вазоокклюзивного процессов в почке, как следствия сосуществования ВН с АФС-нефропатией. Роль ишемии почек, обусловленной наличием последней, подтверждает выявление у больных ПАФС и ВАФС прямой связи между ее признаками по данным УЗДГ и характером АГ (r=0,5, p<0,01).
Проведенный анализ выявил у пациентов с АФС наличие связи между частотой АГ и развитием артериальных (r=0,3, p<0,01) и смешанных тромбозов (r=0,2, p<0,05), но не венозных тромбозов. Обнаружена также прямая корреляция между характером АГ и частотой поражения ЦНС (r=0,3, p<0,01), в том числе и ишемического (r=0,24, p<0,01) (рис. 6), что позволяет рассматривать тяжелую АГ при обеих формах АФС как дополнительный фактор риска развития острого нарушения мозгового кровообращения.
Рис. 6. Частота поражения ЦНС у больных ВН и ПАФС с тяжелой АГ
Анализ состояния функции почек при ПАФС и ВН показал, что у больных обеими клиническими формами АФС частота повышения уровня СКр и особенно снижения СКФ была практически одинаковой и большей, чем у пациентов с «чистым» ВН и ВН+АФА, причем в этой последней группе частота функциональных нарушений имела промежуточное значение (рис. 7). У части пациентов с первичным АФС и ВН обращало на себя внимание изолированное снижение СКФ при нормальном уровне СКр, которое было отмечено у 29,5% больных ПАФС, 12,9% - ВН+АФА, 25% - ВН+АФС и 14,9% больных изолированным ВН. Во всех сравниваемых группах функция почек была снижена. Однако при практически равном уровне СКр СКФ оказалась наименьшей у больных ПАФС (р>0,05), даже несмотря на то, что анализ проводился на всей нашей популяции больных ВН, включая БПВН (табл. 5).
После исключения больных БПВН средние показатели СКр нормализовались во всех группах ВН, а СКФ – у больных изолированным ВН и ВН+АФА. У пациентов с ВН+АФС средняя СКФ осталась сниженной при нормальном уровне СКр. При таком подходе уровень СКр в группе первичного АФС оказался выше (р=0,03), а СКФ – ниже (р=0,02), чем в группе вторичного АФС (рис.8).
Рис. 7. Частота нарушения почечных функций у больных ВН и ПАФС.
Таблица 5. Показатели функции почек у больных АФСН при ПАФС и ВН
| Параметры функции | ПАФС, n=44 | ВН+АФА, n=33 | ВН+АФС, n=57 | ВН, n=48 |
| Уровень креатинина сыворотки, мг/дл | 1,6 ± 0,8 | 1,6 ± 1,1 | 1,5 ± 0,8 | 1,5 ± 0,9 |
| Скорость клубочковой фильтрации, мл/мин | 54,7 ± 32,1 | 69,9 ± 45,7 | 65,0 ± 29,0 | 76,3 ± 32,1 |
Таким образом, функциональные нарушения у больных ПАФС оказались болеe выраженными, чем у больных ВАФС (особенно после исключения из анализа наиболее активной формы ВН), демонстрируя ту же тенденцию, что и тяжелая АГ. Эти данные дают основания предполагать, что АФС-нефропатия при ПАФС представляет собой естественную модель тромботического микроангиопатического поражения почек с развитием их ишемии в рамках иммунной тромбофилии, что проявляется характерными симптомами ишемической нефропатии – тяжелой АГ и нарушением функции почек, прежде всего, фильтрационной. При сочетании АФС с СКВ соотношение между АФСН и ВН может быть различным – от преобладания одного из вариантов патологии до их равенства в структуре поражения почек, что, соответственно, найдет отражение в особенностях клинической картины нефропатии, однако, по-видимому, в большинстве случаев ишемические нарушения, обусловленные АФСН, не достигают такой выраженности, как при ПАФС.
Рис. 8. Показатели функции почек у больных ПАФС и ВАФС после исключения больных БПГН
Анализ течения болезни у пациентов с АФСН при ПАФС и с ВН показал, что более половины из них имели в анамнезе эпизоды преходящего повышения уровня СКр с последующей его нормализацией. Эпизоды транзиторной гиперкреатининемии у больных обеими клиническими формами АФС достоверно чаще по сравнению с «чистым» ВН (р<0,05) носили рецидивирующий характер (рис.9), тогда как единственный эпизод нарушения функции почек в ходе болезни имели примерно равное число больных во всех группах. После исключения из анализа больных БПВН частота рецидивов транзиторной гиперкреатининемии снизилась во всех группах ВН и составила при изолированном ВН 5,6%, при ВН с АФА – 4,2%, при ВН с АФС – 18,2% по сравнению с 30% у больных ПАФС.
Рис. 9. Частота рецидивов транзиторной гиперкреатининемии у больных ВН и ПАФС.
Выявлена прямая корреляция между частотой АТ и транзиторной гиперкреатининемии (r=0,2, p<0,05), что косвенно отражает связь между ними и тромбозами МЦР почек. Полученные данные свидетельствуют, по-видимому, о волнообразном течении внутрипочечного тромботического процесса при АФСН, приводящего к нарушению перфузии паренхимы почек, что проявляется нарастающей АГ и нарушением почечных функций. Обнаруженная прямая связь между характером АГ и частотой эпизодов транзиторной гиперкреатининемии (r=0,3, p<0,01) может подтвердить это предположение. При этом у больных ВН с АФС рецидивы тромбообразования в мелких интраренальных сосудах не всегда совпадают с активностью ВН, что позволяет рассматривать АФС-нефропатию при СКВ как «вторую болезнь». Вероятно, перфузионные нарушения почек, свойственные как первичной, так и вторичной АФСН, являются частью полиорганной патологии, протекающей с генерализованным тромботическим поражением органного МЦР, о чем косвенно могут свидетельствовать выявленные связи между транзиторной гиперкреатининемией и поражением ЦНС (r=0,2 , p<0,05), сердца (r=0,2, p<0,05) а также ливедо (r=0,25, p<0,01). Эти данные, таким образом, являются еще одним аргументом в пользу правомочности выделения «артериально-артериолярного» варианта АФС независимо от его природы.
Анализ мочевого синдрома при первичной АФС-нефропатии показал, что у 16% больных отсутствовали протеинурия и изменения осадка мочи. Изолированная протеинурия отмечена у 41% пациентов этой группы. Во всех группах ВН выраженность протеинурии и частота нефротического синдрома значимо (р<0,001) превосходили таковые у больных первичной АФСН (табл.6).
Таблица 6. Выраженность протеинурии и частота нефротического синдрома у больных ПАФС и ВАФС.
| Параметры | ПАФС, n=44 | ВН+АФА, n=33 | ВН+АФС, n=57 | ВН, n=48 |
| Величина суточной протеинурии, г/сут | 1,4 ± 1,6 | 4,4 ± 4,6 | 3,6 ± 4,1 | 4,2 ± 3,5 |
| Частота нефротического синдрома, n (%) | 5 (11,4%) | 20 (60,6%) | 33 (57,9%) | 35 (72,9%) |
У больных ВН частота нефротического синдрома на момент начала наблюдения была одинаковой независимо от наличия или отсутствия АФС и составляла 45,8% при «чистом» ВН, 51,5% при ВН с АФА и 47,4% при ВН с АФС. В ходе течения СКВ нефротический синдром развился у большинства больных во всех 3-х группах ВН (табл.6) – либо в начале, либо в период обострений болезни. Несмотря на отсутствие статистической разницы, несколько меньшая частота нефротического синдрома при вторичном АФС позволяет предполагать, что у этих пациентов обострение почечного процесса может проявляться не только активностью ВН, но и активностью АФС-нефропатии. При этом на первый план выходит не столько нарастающая протеинурия, сколько тяжелая АГ с нарушением функции почек (рис.10).
Рис. 10. Соотношение основных клинических синдромов в ходе течения ВН
При анализе течения нефропатии у больных ВН обращали на себя внимание промежуточные значения частоты и выраженности АГ и функциональных нарушений, которые превосходили таковые при «чистом» ВН и оказались незначимо меньшими при сравнении с группой ВН+АФС, у больных ВН с АФА. Эти результаты дают основания предполагать возможность существования в ряде случаев АФС-нефропатии как локальной почечной формы АФС в отсутствие венозных или артериальных тромбозов.
[page]
Морфологическая характеристика первичной и вторичной АФС-нефропатии
Биопсия почки была выполнена 64 больным: 11 – АФСН при ПАФС и 53 – ВН, в том числе 18 (33,3%) – «чистым» ВН, 15 (27,8%) – ВН с АФА и 20 (38,9%) – ВН с АФС. Распределение пациентов ВН по классам ВОЗ представлено в табл. 7.
По частоте выявления разных морфологических классов ВН сравниваемые группы пациентов не различались (р>0,05). Наиболее частой его морфологической формой во всех группах больных оказался диффузный пролиферативный ВН (IV класс ВОЗ). Мы не обнаружили корреляции между классом ВН и наличием АКЛ или ВА (р>0,05), что подтверждает существующую точку зрения об отсутствии связи между активностью ВН и активностью АФС [Farrugia E. и соавт., 1992, Bhandari S. и соавт., 1998, Moss K.E., 2001, Daugas E. и соавт., 2002].
Таблица 7. Частота морфологических типов ВН.
| Класс ВН | Общее число больных | ВН, n=18 | ВН+АФА,n=15 | ВН+АФС,n=20 |
| I | 1 (1,9%) | - | - | 1 (5%) |
| II | 9 (16,9%) | 2 (11,1%) | 4 (26,7%) | 3 (15%) |
| III | 11 (20,7%) | 6 (33,3%) | 2 (13,3%) | 3 (15%) |
| IV | 22 (41,5%) | 8 (44,4%) | 6 (40%) | 8 (40% |
| V | 7 (13,2%) | 1 (5,6%) | 2 (13,3%) | 4 (20%) |
| VI | 3 (5,8%) | 1 (5,6%) | 1 (6,7%) | 1 (5%) |
В группе ВН+АФС отмечена относительно высокая частота выявления мембранозной нефропатии (МН), составившая 20%. Анализ этого класса ВН показал, что из 7 больных с МН лишь у 1 был «чистый» ВН, 2 входили в группу ВН+АФА, 4 – в группу ВН+АФС. Таким образом, у 85,7% больных с МН обнаружены АФА, что совпадает с результатами других исследований, установивших, что при СКВ с АФС МН диагностируется относительно чаще других классов ВН [Fofi C. и соавт., 2001, Moroni G. и соавт., 2004].
Морфологические признаки АФСН выявлены в биоптатах почек 6 больных (30%) из группы ВН+АФС. У 3 из них отмечена ТМА, 3 имели морфологические признаки хронической АФСН, сочетающиеся с картиной IV класса ВН. У 1 (6,7%) больной из группы ВН с АФА также обнаружена острая ТМА в отсутствие АТ или ВТ, что подтверждает возможность сочетания АФСН с ВН у пациентов без экстраренальных тромботических проявлений АФС.
Из 11 больных первичным АФС у 4-х (36,4%) выявлены признаки острой АФС-нефропатии (ТМА) в виде фибриновых тромбов в капиллярах клубочков и мелких внегломерулярных сосудах, у 10 (91%) – хронической АФСН: утолщение, удвоение и сморщивание БМК, очаговый гломерулосклероз, фиброзная гиперплазия интимы артерий, артериолосклероз, интерстициальный склероз, атрофия канальцев. У 3 (27,3%) больных первичной АФСН отмечена МН, что сопоставимо с частотой последней у больных ВН с АФС (20%) и ВН с АФА (13,3%). По-видимому, развитие МН при АФС не может считаться случайностью, в связи с чем необходимы серьезные исследования, направленные на уточнение природы их взаимосвязи.
Мы сравнили отдельные морфологические проявления первичной АФС-нефропатии и ВН в зависимости от наличия или отсутствия АФС. Оказалось, что частота гломерулосклероза в группах ВН не различалась и составляла 33,3% при «чистом» ВН, 46,7% при ВН с АФА и 35% - при ВН с АФС, а у больных первичным АФС превосходила таковую при вторичном более чем в 2 раза (73%, р<0,05). Обнаружение максимального числа склерозированных клубочков в нефробиоптатах пациентов с острой ТМА позволяет предположить, что при ПАФС рецидивы гломерулярного тромбоза могут быть пусковым механизмом в развитии гломерулосклероза [Kant K.S., 1981, Bhandari S., 1998], что и объясняет преимущественное выявление последнего при первичной АФСН. Наличие корреляций между частотой гломерулосклероза и транзиторной гиперкреатининемии (r=0,4, p<0,05), а также тяжестью АГ (r=0,5, p<0,01), косвенно подтверждает его связь с тромботическим микроангиопатическим поражением почек.
Артериолосклероз выявлен в обеих группах больных ВН с АФА с одинаковой частотой, достоверно превосходящей ее при «чистом» ВН (p<0,05). У больных АФСН при ПАФС частота артериолосклероза практически совпадала с таковой при ВАФС (рис. 11).Однако в последней группе он был в большинстве случаев умеренным, тогда как при ПАФС – выраженным.
Рис. 11. Частота артериолосклероза в нефробиоптатах больных ВН и ПАФС
Выявлена связь между выраженностью артериолосклероза и состоянием функции почек – прямая с уровнем СКр (r=0,4, p<0,05), обратная – с СКФ (r=-0,4, p<0,01). Высокую частоту и выраженность артериолосклероза, по-видимому, можно рассматривать как косвенный факт, свидетельствующий о преимущественном поражении почек в рамках артерио/артериолярного варианта АФС.
Склероз интерстиция отмечен в сравниваемых группах с близкой частотой (рис.12). Однако у больных ВН с АФС достоверно чаще (p<0,05) по сравнению с «чистым» ВН выявлялся диффузный интерстициальный склероз, который при ВН с АФА регистрировался с промежуточной частотой. Вклад АФА в развитие диффузного интерстициального фиброза при ВН отмечен и другими авторами [Daugas E. и соавт., 2002].
Рис. 12. Частота склероза интерстиция в нефробиоптатах больных ПАФС и ВН
При первичной АФС-нефропатии склероз интерстиция был обнаружен у подавляющего числа больных, поровну очаговый и диффузный. Частота интерстициального склероза прямо коррелировала с частотой артериолосклероза (r=0,6, p<0,01), эпизодов транзиторной гиперкреатининемии в анамнезе (r=0,3, p<0,05), а также параметрами функционального состояния почек (рис.13). Эти данные, по-видимому, могут свидетельствовать о вкладе рецидивов внутрипочечной ТМА, приводящей к нарушению перфузии почек и внутрипочечной ишемии, в развитие интерстициального склероза.
Рис. 13. Состояние функции почек у больных АФСН при ПАФС и ВН в зависимости от наличия и выраженности склероза интерстиция
Особенности внутрипочечной гемодинамики при первичном АФС и ВН
Исследование внутрипочечной гемодинамики методом УЗДГ сосудов почек проведено 36 больным АФСН при ПАФС и 75 больным ВН. Для окончательных расчетов были использованы данные УЗДГ 26 больных ПАФС, составивших 1-ю группу, и 43 - ВН, разделенных на 3 группы: 13 пациентов с ВН+АФА составили 2-ю группу, 21 пациент с ВН+АФС – 3-ю, 9 больных изолированным ВН – 4-ю группу. В группу сравнения (5-я группа) были включены 18 здоровых добровольцев, сопоставимых с исследуемыми пациентами по полу и возрасту.
Сравнение показателей гемодинамики показало, что скорости кровотока в сегментарных (СА), междолевых (МА) и дуговых (ДА) артериях были снижены в обеих группах больных АФС, а при изолированном ВН и ВН с АФА не отличались от нормы. У пациентов с ПАФС нарушения интраренального кровотока оказались максимальными даже по сравнению с В ФС (табл. 8).
Таблица 8. Параметры кровотока в междолевых артериях
| Груп-пы | Vs, см/с | Vd, см/с | Vmean, см/с | PI | RI |
| 1, п=26 | 31,8 ± 8,5 p1,2=0,001 p1,3>0,05 p1,4=0,0001 p1,5=0,0001 | 13,9 ± 3,2 p1,2=0,001 p1,3>0,05 p1,4=0,0001 p1,5=0,0001 | 20,1 ± 4,0 p1,2=0,0001 p1,3>0,05 p1,4=0,0001 p1,5=0,0001 | 0,880 ± 0,220 p1,2>0,05 p1,3>0,05 p1,4>0,05 p1,5>0,05 | 0,549 ± 0,064 p1,2>0,05 p1,3>0,05 p1,4>0,05 p1,5>0,05 |
| 2, п=13 | 44,5 ± 12,4 p2,3=0,04 p2,4>0,05 p2,5>0,05 | 18,8 ± 5,3 p2,3>0,05 p2,4>0,05 p2,5>0,05 | 28,2 ± 8,4 p2,3>0,05 p2,4>0,05 p2,5>0,05 | 0,928 ± 0,234 p2,3>0,05 p2,4>0,05 p2,5>0,05 | 0,570 ± 0,065 p2,3>0,05 p2,4>0,05 p2,5>0,05 |
| 3, п=21 | 35,7±10,9 p3,4=0,02 p3,5=0,0001 | 16,1 ± 4,9 p3,4=0,03 p3,5=0,0001 | 23,1±7,4 p3,4=0,012 3,5=0,0001 | 0,867 ± 0,158 p3,4>0,05 p3,5>0,05 | 0,549 ± 0,050 p3,4>0,05 p3,5>0,05 |
| 4, п=9 | 46,4±9,1 p4,5>0,05 | 20,5± 4,7 p4,5>0,05 | 31,1 ± 7,6 p4,5>0,05 | 0,870 ± 0,195 p4,5>0,05 | 0,560± 0,054 p4,5>0,05 |
| 5, п=18 | 47,9 ± 4,1 | 21,8 ± 2,8 | 31,6 ± 3,9 | 0,842 ± 0,117 | 0,545 ± 0,038 |
В наибольшей степени был изменен кровоток по ДА: при обеих формах АФС его скорости оказались настолько низкими, что их не удалось определить у 2/3 больных первичным и почти у половины – вторичным АФС (χ²=20,04, р<0,0001) (рис. 14). Этот феномен был условно назван «отсутствием кровотока». Максимальная выраженность нарушений кровотока по ДА свидетельствует о «дистальном» типе поражения внутрипочечного сосудистого русла при АФС и подчеркивает сходство АФСН с другими формами ТМА, при которых тромбы могут локализоваться не только в артериолах, но и в интерлобулярных и дуговых артериях [Remuzzi G.,1993].
Рис. 14. Частота нарушения кровотока в дуговых артериях у больных ПАФС и ВН
«Дистальный» тип нарушения интраренальной гемодинамики в режиме цветового доплеровского картирования был представлен обедненным сосудистым рисунком коркового слоя паренхимы почек, что в сочетании с низкими скоростными параметрами кровотока позволяет констатировать наличие при АФСН нарушения перфузии почек и подтверждает принадлежность этой патологии к группе ишемических нефропатий.
У больных ПАФС и ВН установлена связь нарушения функции почек с особенностями кровотока в ДА (рис.15): при отсутствии его уровень СКр был выше, а СКФ – ниже, чем при сохранном кровотоке.
Рис.15 Связь кровотока в дуговых артериях с параметрами функции почек
При первичном и вторичном АФС было выявлено наличие обратной связи между частотой АТ и величинами систолической скорости кровотока в СА (r=-0,2, р< 0,05), МА (r=-0,5, р< 0,01) и ДА (r=-0,4, р< 0,05), а также прямой связи между частотой инфаркта почек и АТ (r=0,3, р<0,05), что подтверждает связь АФС-нефропатии с артериальным вариантом АФС.
Анализ выраженности ишемии почек в соответствии с предложенной шкалой показал (табл. 9), что у пациентов с ПАФС нормальный внутрипочечный кровоток отсутствовал. Умеренная и выраженная ишемия отмечены с равной частотой, превосходящей таковую во всех группах ВН, в том числе и в группе вторичного АФС, где преобладала умеренная ишемия.
Таблица 9. Частота и выраженность ишемии паренхимы почек при ПАФС и ВН (%)
| Шкала ишемии | ПАФС, n=26 | ВН+АФА, n=13 | ВН+АФС, n=21 | ВН, n=9 |
| Нормальный кровоток | - | 9 (69,2) | 7 (33,3) | 7 (77,8) |
| Умеренная ишемия | 14 (53,8) | 2 (15,4) | 11 (52,4) | - |
| Выраженная ишемия | 12 (46,2) | 2 (15,4) | 3 (14,3) | 2 (22,2) |
p1,2<0,0001, p1,3<0,0001, p1,4<0,0001; p2,3>0,05, p2,4>0,05, p3,4>0,05
Выраженность ишемии коррелировала с титром АКЛ IgG (r=0,3, р<0,05). Анализ возможных связей состояния внутрипочечной гемодинамики, изученной методом УЗДГ, и экстраренальных признаков АФС выявил прямые корреляции между степенью ишемии паренхимы почек и частотой АТ (r=0,4, p<0,01), а также поражения ЦНС ишемического характера (r=0,4, p<0,01). Таким образом, у больных АФСН при ПАФС и ВАФС ишемия паренхимы почек была связана с высокой частотой АТ, что, по-видимому, может служить еще одним доказательством тромботической природы АФСН. Обнаруженная нами у больных ПАФС и ВАФС связь между ишемией почек и ЦНС дает основание предполагать системный характер ишемического процесса, свойственный артериально-артериолярному варианту АФС.
Антикоагулянтная терапия АФСН у больных ПАФС и ВАФС
Длительная антикоагулянтная терапия, включающая в себя 4-х недельный курс клексана и последующий непрерывный прием варфарина (в среднем 15±7 мес. при общей продолжительности лечения антикоагулянтами 18±8мес.) проводилась 17 больным АФСН: 10 - с ПАФС, 7 - СКВ с ВАФС. Принимая во внимание сходство клинических проявлений и однотипность изменений внутрипочечного кровотока у больных АФСН при ПАФС и ВАФС, установленные в настоящем исследовании, для анализа результатов антикоагулянтной терапии мы объединили их в общую группу.
Через месяц лечения клексаном отмечено уменьшение протеинурии, улучшение функции почек: повышение СКФ и уменьшение уровня СКр (табл.10), снижение САД и ДАД (рис.16), чего не удалось достичь только антигипертензивными препаратами.
Таблица 10. Динамика лабораторных показателей в ходе антикоагулянтной терапии
| Показатели | До лечения | После клексана | В ходе лечения варфарином |
| Протеинурия, г/сут. | 1,2 ± 1,8 | 0,6 ± 0,9* | 0,6 ± 0,8** |
| Креатинин, мг/дл | 1,4 ± 0,5 | 1,2 ± 0,4* | 1,3 ± 0,5 |
| СКФ, мл/мин | 54, 0 ± 30,0 | 62,0 ± 22,0* | 58,0 ± 24,0 |
Примечание: *р<0,05 между показателями до лечения и после курса клексана
**р<0,05 между показателями до лечения и в ходе лечения варфарином
Рис. 16. Динамика АД при лечении клексаном (р<0,05)
Не менее чем через 7 мес. от начала лечения варфарином протеинурия и функция почек стабилизировались на уровне, достигнутом при лечении клексаном.
У 11 больных, которым УЗДГ проводили на всех этапах лечения, повторное исследование выявило улучшение состояния внутрипочечного кровотока: признаки ишемии почек исчезли у 4 из них, уменьшение ее выраженности и стабилизация показателей гемодинамики, отмеченные у остальных 7 пациентов после завершения курса клексана, сохранялись в процессе лечения варфарином (рис.17).
Рис. 17. Динамика УЗДГ-картины на фоне длительной комбинированной антикоагулянтной терапии (р < 0,05)
Прогноз больных АФСН при ПАФС и ВН
За время наблюдения почечного исхода (удвоения первоначального уровня СКр на момент первого обследования в клинике или развития необратимой почечной недостаточности) достигли 12 из 44 (27,3%) больных ПАФС и 19 из 138 (13,8%) – ВН. ХПН развилась у 7 из 48 (14,6%) пациентов с изолированным ВН, у 3 из 33 (9,1%) пациентов из группы ВН+АФА и у 9 из 57 (15,8%) пациентов из группы ВН+АФС (р>0,05). При анализе факторов, способных оказать влияние на развитие почечного исхода, в нашей популяции больных ВН и АФСН в целом выявлена прямая связь ХПН с тяжестью АГ (r=0,26, p<0,01), частотой эпизодов транзиторной гиперкреатининемии (r=0,26, p<0,01), уровнем СКр в дебюте нефропатии (r=0,27, p<0,01), а также наличием УЗДГ-признаков ишемии почек (r=0,34, p<0,01). У больных с обеими формами АФС наличие ХПН коррелировало с частотой АТ (r=0,26, p<0,01). Неблагоприятное прогностическое значение АТ для общей выживаемости больных СКВ с АФС и ПАФС было установлено ранее [Drenkard C, 1994, Решетняк Т.М., 2003]. Однако до настоящего времени сведения о связи ХПН с АТ при АФС-нефропатии в литературе отсутствовали. Представляется, что полученные данные подтверждают концепцию развития АФСН в рамках особого клинического варианта АФС, проявляющегося преимущественно артериальными/артериолярными тромбозами.
У больных первичной АФСН и ВН с АФС почечная выживаемость не различалась и составила через 10 лет наблюдения 90%. У больных изолированным ВН 10-летняя почечная выживаемость составляла 98%, при ВН с АФС – 82% (p<0,05), а при ВН с АФА имела промежуточное значение – 90% (рис. 18).
Рис. 18. Почечная выживаемость больных ВН в зависимости от наличия или отсутствия АФС
Среди факторов, ухудшающих почечную выживаемость больных ПАФС и ВН, оказались выраженность АГ, транзиторная гиперкреатининемия, наличие ишемии почек по данным УЗДГ, а также артериолосклероз и интерстициальный склероз. Так, 10-летняя почечная выживаемость при наличии в анамнезе эпизодов транзиторной гиперкреатининемии составила 80%, без них 95% (p<0,05) (рис. 19). При наличии ишемии почек по данным УЗДГ 10-летняя почечная выживаемость также составляла 80%, в отсутствие ишемии – 100% (p<0,05) (рис. 20). У больных с выраженным артериолосклерозом 10-летняя почечная выживаемость составляла 60%, с умеренным – 82%, а в его отсутствие – 95% (p<0,05) (рис.21).
Применение антикоагулянтов улучшало прогноз АФС-нефропатии: 10-летняя почечная выживаемость у больных, получавших антикоагулянты, составила 98% по сравнению с 52% у не получавших (p<0,01) (рис.22).
Рис. 19. Почечная выживаемость больных ВН и АФСН при ПАФС в зависимости от наличия транзиторной гиперкреатининемии
Рис. 20. Почечная выживаемость больных ВН и АФСН при ПАФС в зависимости от наличия ишемии почек
Рис. 21. Почечная выживаемость больных ВН и АФСН при ПАФС в зависимости от наличия артериолосклероза
Рис. 22. Влияние лечения антикоагулятнами на почечную выживаемость больных первичной и вторичной АФС-нефропатией
[page]
Выводы
- При первичном и вторичном (у больных СКВ) антифосфолипидном синдроме АФС-ассоциированная нефропатия коррелирует с артериальными тромбозами, которые развиваются 2 раза чаще венозных (p<0,001), поражением ЦНС (p<0,01), сердца (p<0,01) и кожи в виде сетчатого ливедо (p<0,01), что позволяет выделить в рамках АФС независимо от его формы (первичный или вторичный) особый клинический вариант болезни, проявляющийся генерализованным ишемическим повреждением органов в результате артериальных/ артериолярных тромбозов.
- АФС-нефропатия, независимо от ее природы (первичная или вторичная, при СКВ) имеет общие характерные черты – сочетание АГ (выявляется у 95% больных первичной АФСН и у 84% больных ВН, протекающим с АФС-нефропатией), стойкого нарушения функции почек (соответственно, у 80% и 82% больных) и транзиторной гиперкреатининемии (у 30% и 25% больных), коррелирующие с развитием артериальных тромбозов (p<0,01), что позволяет рассматривать АФС-нефропатию как вариант тромботического сосудистого поражения почек.
- Вторичная АФС-нефропатия при СКВ имеет характерные клинические особенности течения, отличающие ее от «чистого» ВН: большую частоту тяжелой АГ, рецидивов транзиторной гиперкреатининемии (25% и 8,5%, соответственно) и стойкого снижения СКФ (85% и 62%, соответственно). У пациентов с ВН и антителами к фосфолипидам, но без признаков АФС, выраженность АГ, частота снижения СКФ и транзиторной гиперкреатининемии занимала промежуточное положение между значениями этих показателей у больных «чистым» ВН и ВН в сочетании с АФС-нефропатией, что при наличии тромбозов капилляров клубочков у ряда таких больных указывает на возможность локального почечного варианта АФС-нефропатии в отсутствие экстраренальных тромбозов.
- АФС-нефропатия сопровождается специфическими для АФС морфологическими почечными изменениями: признаками острой (у 36% больных первичной АФС-нефропатией) и хронической тромботической микроангиопатии, которые у больных СКВ сопутствуют морфологической картине ВН (в части случаев – как локальная почечная болезнь – АФС-нефропатия – в отсутствие клинических проявлений АФС). У больных АФС-нефропатией при первичном АФС частота гломерулосклероза (73%) и распространенного артериолосклероза (61%) была выше, чем у больных ВН с АФС-нефропатией (35% и 15%, соответственно).
- При УЗДГ внутрипочечных сосудов у больных изолированной АФС-нефропатией и ВН, сочетающимся с АФСН, выявлены нарушения внутрипочечной гемодинамики, представленные снижением скоростных параметров кровотока во всех интраренальных артериях, особенно в дуговых, что свидетельствует об имеющемся при АФСН нарушении перфузии (ишемии) паренхимы почек. При первичном АФС частота и выраженность ишемии была максимальной даже по сравнению с группой вторичного АФС (p<0,0001), что дает основание рассматривать АФСН в рамках первичного АФС как естественную модель ишемической нефропатии, обусловленной тромбообразованием во внутрипочечном сосудистом русле при иммунной тромбофилии. Выявление обратной связи между частотой артериальных тромбозов и систолическими скоростями кровотока в сегментарных (r=-0,24, p<0,05), междолевых (r=-0,48, p<0,01) и дуговых (r=-0,41, p<0,05) артериях подтверждает тромботическую природу ишемии почек при АФСН.
- Длительная комбинированная антикоагулянтная терапия АФСН при обеих формах АФС низкомолекулярным гепарином с последующим переходом на непрямые антикоагулянты сопровождалась уменьшением выраженности клинических проявлений нефропатии: стабилизацией функции почек, АД и протеинурии, а также улучшением внутрипочечной гемодинамики с уменьшением выраженности ишемии почек (p<0,05), что позволяет рассматривать ее не только как средство профилактики тромбозов в интраренальных сосудах, но и как метод, замедляющий прогрессирование АФСН.
- Наличие АФС ухудшает прогноз больных ВН (снижение 10-летней почечной выживаемости с 95% до 80%). Факторами риска развития ХПН у больных АФС-нефропатией при первичном и вторичном АФС являются: тяжелая АГ, транзиторная гиперкреатининемия (снижение почечной выживаемости с 95% до 80%), артериолосклероз, интерстициальный склероз, наличие ишемии почек, выявленной при УЗДГ (снижение почечной выживаемости со 100% до 80%).
Практические рекомендации
- У больных ВН при трансформации клинической картины СКВ с появлением симтомов полиорганной патологии, в первую очередь, поражения ЦНС и сердца, необходимо исключать развитие АФС.
- Сочетание у больных обеими формами АФС поражения головного мозга, сердца и почек (первичная или вторичная АФС-нефропатия) свидетельствует о развитии особого клинического варианта АФС, в основе которого лежит тромботическое поражение артериального/ артериолярного сосудистого русла. Клиническим маркером этого варианта АФС является сетчатое ливедо, частота которого коррелирует с частотой поражения перечисленных органов.
- У больных ВН развитие АФС-нефропатии можно предположить на основании отсутствия ожидаемой динамики основных клинических симптомов ВН в результате адекватной по длительности и объему иммуносупрессивной терапии, что проявляется сохраняющимся нарушением функции почек, в первую очередь, фильтрационной, резистентной к комбинированной антигипертензивной терапии (не менее чем тремя препаратами) АГ и изолированной протеинурией после исчезновения гематурии.
- Морфологическое исследование ткани почки у больных первичным и вторичным АФС необходимо для верификации диагноза АФС-нефропатии. Оно позволяет решать дифференциально-диагностические задачи, разграничивая при СКВ изолированный ВН, изолированную АФСН или их сочетание, а у пациентов с подозрением на ПАФС – АФС-нефропатию и гломерулонефрит. Результат морфологического исследования способствует выбору оптимальной терапевтической тактики (иммуносупрессивные препараты, антикоагулянты или их комбинация).
- УЗДГ внутрипочечных сосудов показана всем больным первичной и вторичной АФС-нефропатией, поскольку позволяет выявить характерные для этой патологии вазоокклюзивные изменения и осуществлять мониторирование состояния МЦР почек как метод контроля эффективности антикоагулянтной терапии. В случае невозможности выполнения биопсии почки (КАФС, выраженная тромбоцитопения) УЗДГ остается единственным методом диагностики АФС-нефропатии.
- Комбинированная антикоагулянтная терапия (прямыми и непрямыми антикоагулянтами) АФС-нефропатии при обеих клинических формах АФС должна проводиться длительно, что позволяет не только осуществлять профилактику тромбообразования во внутрипочечном сосудистом русле, но и замедлить прогрессирование АФСН, а в случае вторичного АФС при СКВ – также и ВН.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
- Тареева И.Е., Кабаенкова Г.С., Козловская Л.В., Козловская Н.Л. Тромбоцитопения у больных волчаночным нефритом // Терапевтический архив. – 1995 - № 5 - стр. 9 - 13.
- Козловская Н.Л.. Кабаенкова Г. С., Варшавский В. А., Швецов М. Ю. Особенности поражения почек у больной системной красной волчанкой с антифосфолипидным синдромом // Клиническая медицина. - 1995 - № 3 - стр. 93-96.
- Козловская Л.В., Тареева И. Е., Кабаенкова Г.С., Козловская Н.Л., Романова М.Д. Механизмы тромбоцитопении при системной красной волчанке. // Тезисы докладов II Научной конференции «Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром: современное состояние проблемы». В кн. «Патология гемокоагуляции». Ред. Бокарев И.Н., Москва, 1995 - часть IV - стр. 153-154.
- Козловская Н.Л., Медведева Т.Ю., Мирошниченко Н.Г., Камалов Ю.Р. Тромбоз почечных вен при мембранозной нефропатии // Терапевтический архив. - 2000 - № 6 - стр.71-73.
- Козловская Н.Л., Тареева И.Е., Камышова Е.С., Варшавский В.А., Мирошниченко Н.Г., Котлярова Г. Поражение почек при первичном антифосфолипидном синдроме // Терапевтический архив. - 2001.- № 6.- стр. 25-31.
- Козловская Н.Л., Швецов М.Ю., Козловская Л.В., Котлярова Г.В., Кабаенкова Г.С., Насонов Е.Л. Поражение почек у больных с антифосфолипидным синдромом при системной красной волчанке и первичным антифосфолипидным синдромом // В книге «Успехи нефрологии». Ред. Мухин Н.А., Москва, Издательство ММА им. И.М.Сеченова, 2001- стр. 227-237.
- Мухин Н. А., Лысенко Л. В., Варшавский В. А, Козловская Н.Л., Швецов М. Ю., Камышова Е.С. Поражение почек при антифосфолипидном синдроме // Врач. - 2002 - N6 - стр. 13-18.
- Козловская Н. Л., Шилов Е. М. Нефропатия при антифосфолипидном синдроме как вариант тромботического микроангиопатического поражения почек // Российский медицинский журнал.- 2002 - №4 - стр. 3-5.
- Козловская Н. Л., Кушнир В. В., Самокишина Н. А., Шахнова Е. А., Швецов М. Ю., Стручкова Т. Я., Шилов Е. М. Параметры внутрипочечного кровотока у больных с поражением почек при первичном антифосфолипидном синдроме и системной красной волчанке // Материалы 1 объединенного конгресса «Актуальные проблемы экстракорпорального очищения крови, нефрологии и гемафереза», Москва, 29-31 мая 2002 - стр. 73.
- Козловская Н.Л., Шахнова Е.А., Метелева Н.А., Кушнир В.В., Шилов Е.М. Применение низкомолекулярного гепарина (эноксапарина) в лечении АФС-нефропатии у пациентов с первичным антифосфолипидным синдромом (ПАФС) // Материалы научно-практической конференции «55 лет сотрудничества ММА и Тульского здравоохранения», Москва-Тула, 2002 - стр. 125.
- Козловская Н.Л. Тромбофилические состояния // Клиническая фармакология и терапия.- 2003 - №1 - стр. 74-80.
- Шилов Е.М., Козловская Н.Л., Метелева Н.А., Козловская Л.В., Варшавский В.А., Мирошниченко Н. Г., Блохина Г.В., Серова А.Г., Нестерова С.Г., Смоляницкий А.Я. Клинические проявления нефропатии, связанной с антифосфолипидным синдромом, при первичном антифосфолипидном синдроме // Терапевтический архив.- 2003 - т.75 - № 6 - стр. 22-27.
- Мухин Н.А., Козловская Л.В., Козловская Н. Л. Рецидивирующие тромбоэмболии легочной артерии: вариант течения первичного антифосфолипидного синдрома // Врач.- 2003 - № 7 - стр. 20-23.
- Козловская Н.Л., Шилов Е.М., Метелева Н.А., Шахнова Е.А. Нефропатия, ассоциированная с антифосфолипидным синдромом: новая форма тромботического микрососудистого поражения почек. // Materia Medica.- 2003 - 1 (37) - стр.15-23.
- Козловская Н.Л., Метелева Н. А., Шахнова Е. А. Антифосфолипидный синдром у пожилых // Тезисы докладов II съезда геронтологов и гериатров России. Москва, сентябрь 2003. Клиническая геронтология.- 2003 - т.9 - №9 - стр.77-78.
- Козловская Н.Л., Шилов Е.М., Шахнова Е.А., Кушнир В.В., Метелева Н.А. Эффективность низкомолекулярного гепарина эноксапарина в лечении АФС-нефропатии при первичном антифосфолипидном синдроме // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Нефрология и диализ», посвященной 30-летию службы гемодиализа в Северо-Западном регионе России. Санкт-Петербург, 27-29 января 2003. Нефрология - 2003, приложение 1 - т.7- стр.199-200.
- Метелева Н.А., Козловская Н. Л., Шилов Е. М. Клинические синдромы АФС-ассоциированной нефропатии у больных первичным антифосфолипидным синдромом // Материалы Всероссийского конгресса «Нефрология и диализ сегодня», Новосибирск, 15-17 сентября 2003. Нефрология и диализ. – 2003 - т.5 - №3 - стр. 325-326.
- Шахнова Е. А., Козловская Н. Л., Кушнир В. В., Шилов Е. М. Опыт применения низкомолекулярного гепарина (НМГ) эноксапарина для лечения поражения почек при антифосфолипидном синдроме // Материалы Всероссийского конгресса «Нефрология и диализ сегодня», Новосибирск, 15-17 сентября. 2003. Нефрология и диализ. – 2003 - т.5 - №3 - стр. 323.
- Козловская Н.Л., Шахнова Е.А., Кушнир В.В., Шилов Е. М. Низкомолекулярные гепарины в лечении АФС-нефропатии при первичном и вторичном антифосфолипидном синдроме // Терапевтический архив.- 2004 - № 9 - стр. 35-40.
- Метелева Н.А., Козловская Н.Л. Поражение почек при антифосфолипидном синдроме // Терапевтический архив.- 2004 - № 9 - стр. 91-96.
- Козловская Н.Л., Метелева Н.А., Шахнова Е.А. Клинические особенности первичного антифосфолипидного синдрома у лиц старшей возрастной группы // В книге «Сборник научных работ юбилейной конференции Факультета послевузовского профессионального образования врачей ММА им. И.М.Сеченова», 23-25 июня 2004г., Москва, 2004 - стр.352-356.
- Мухин Н.А., Козловская Л.В., Козловская Н.Л, Шахнова Е.А, Кушнир В.В., Метелева Н.А. Первичный антифосфолипидный синдром – «венозный» и «артериальный» варианты течения // В книге «Клинические разборы. Внутренние болезни» Ред. Н.А. Мухин, Москва, «Литтерра» - 2005 - стр. 261-277.
- Козловская Н.Л., Шилов Е.М. Нефрологические аспекты антифосфолипидного синдрома // Врач.- 2005 - № 6 - стр. 14-17.
- Козловская Н.Л., Шахнова Е.А., Кушнир В.В., Шилов Е.М. Длительное применение прямых и непрямых антикоагулянтов для лечения нефропатии, ассоциированной с антифосфолипидным синдромом // Тезисы IV конференции РДО, Санкт-Петербург, 11-13 сентября 2005г. Нефрология и диализ.- 2005 - т.7 - №3, стр.423-424.
- Метелева Н.А., Козловская Н.Л., Шахнова Е.А., Шилов Е.М., Мирошниченко Н.Г. Почечная выживаемость у больных АФС-нефропатией при первичном антифосфолипидном синдроме // Сборник тезисов VI съезда Научного общества нефрологов России, Москва, 14-17ноября 2005г. - стр.123-124.
- Kabaenkova G., Kozlovskaya N., Artemyeva V., Kozlovskaya L. Platelet metabolism in systemic lupus erythematosus // Abstracts of XXXII Congress of the European Renal Association - European Dialysis and Transplant Association, June 1995, Athens, Greece, abstract N 29.
- Kozlovskaya L., Tareyeva I., Kabaenkova G., Kozlovskaya N. Do the anticardiolipin (ACL) and antiplatelet antibodies induce thrombocytopenia in lupus nephritis? // Abstracts of XIII International Congress of nephrology. - July 1995 - Madrid, Spain, p.76.
- Kabaenkova G., Shvetsov M., Kozlovskaya N., Alexandrova E. Antiphospholipid syndrome as an important factor for arterial hypertension in patients with lupus nephritis // Przeglad Lekarski.- 1996 - v.53- Supl. 2- p. 95. Abstracts of 13th Danube Symposium of Nephrology, 18-22 September., Krakow, Poland.
- Kozlovskaya N. L., Shachnova E. A., Meteleva N. A., Kushnir V. V., Shilov E. M. Effect of low molecular weight heparin enoxaparin in treatment APS nephropathy (APSN) patients in primary APS //Abst. Of 10th International Congress of Antiphospholipid antibodies, Giardini Naxos, Taormina, Sicily, Italy, September 29- Oct. 3, 2002, Lupus.- 2002 - v.11- N9 - p.574.
- Samokishina N. A., Kushnir V. V., Shachnova E. A., Kozlovskaya N. L., Meteleva N. A. Intrarenal blood flow in patients with APS nephropathy in primary and secondary APS // Ibid, p. 620.
- Kozlovskaya N., Shilov E., Samokishina N., Kushnir V., E. Shachnova, Shvetsov M., Struchkova T. Evaluation of intrarenal blood flow in patients with nephropathy in primary antiphospholipid syndrome (PAPS) and systemic lupus erythematosus (SLE) // Abstracts of XXXIX Congress ERA-EDTA, July 14-17, 2002, Copenhagen, Denmark. Nephrology, Dialysis, Transplantation.- 2002 - v. 17 - p. 95.
- Meteleva N., Kozlovskaya N., Kotlyarova G., Shachnova E., Miroshnichenko N., Ponomareva I., Shilov E. Clinical manifestations of renal involvement in patients with primary antiphospholipid syndrome (PAPS) // Abst. Of 16th Danube Simposium on Nephrology, Bled, Slovenija, September 19-22, 2002 - p.21.
- Meteleva N.A., Kozlovskaya N.L., Miroshnichenko N.G., Shilov E. M. The clinical syndromes of APS associated nephropathy (APSN) in patients with primаry antiphospholipid syndrome (PAPS) // Abstracts of the World Congress of Nephrology, June 8-12, 2003, Berlin. Nephrology, Dialysis, Transplantation.- 2003 - V.18, Suppl. 4 - p. 357.
- Shakhnova E. A., Kozlovskaya N.L., Kushnir V.V., Shilov E.M. The low molecular weight heparin (LMWH) treatment in APS-nephropathy Abstracts of the World Congress of Nephrology, June 8-12, 2003, Berlin. Nephrology, Dialysis, Transplantation.- 2003 - V.18, Suppl. 4 - p. 356.
- Kozlovskaya N.L., Meteleva N.A., Shakhnova E.A., Shilov E.M., Miroshnichenko N.G. The renal function impairment in patients with renal disease due to primary antiphospholipid syndrome (PAPS) and lupus nephritis (LN) with and without APS //Abstracts of XLI Congress of ERA-EDTA, Lisbon, Portugal, May 15-18, - 2004, - p. 47.
Список сокращений
| АГ АД АКЛ АТ АФА АФС АФСН БМК БПВН ВА ВАФС ВН ВТ ДА ДАД КАФС МА МН МНО МЦР ПАФС СА САД СКВ СКр СКФ ТМА ХПН УЗДГ ФСГС | – – – – – – – – – – – - – – – – – – – – – – – – – – – – – – | Артериальная гипертония Артериальное давление Антикардиолипиновые антитела Артериальные тромбозы Антифосфолипидные антитела Антифосфолипидный синдром АФС-ассоциированная нефропатия Базальная мембрана капилляров клубочка Быстропрогрессирующий волчаночный нефрит Волчаночный антикоагулянт Вторичный антифосфолипидный синдром Волчаночный нефрит Венозные тромбозы Дуговые артерии Диастолическое АД Катастрофический антифосфолипидный синдром Междолевые артерии Мембранозная нефропатия Международное нормализованное отношение Микроциркуляторное русло Первичный антифосфолипидный синдром Сегментарные артерии Систолическое АД Системная красная волчанка Креатинин сыворотки крови Скорость клубочковой фильтрации Тромботическая микроангиопатия Хроническая почечная недостаточность Ультразвуковая допплерография Фокально-сегментарный гломерулосклероз |
Комментарии
Комментирование этой статьи закрыто.