Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и хроническая болезнь почек
Категория статьи: Диализный альманах. Сердце, сосуды
Белялов Ф.И.
Иркутский государственный медицинский университет, Иркутск
Сайт автора: Web-медицина
Высокую частоту сочетания ишемической болезни (ИБС) и хронической болезни почек (ХБП) связывают с общими факторами риска, такими как артериальная гипертензия, сахарный диабет и пожилой возраст. Cреди пациентов с ХБП чаще, по сравнению с общей популяцией, встречаются диабет, артериальная гипертензия и дислипидемия [1,2].
Однако, факторы риска сердечно–сосудистых заболеваний не могут в полной мере объяснить высокую частоту ИБС при болезни почек [3]. Поэтому, наряду с традиционными факторами риска, следует рассмотреть также специфические факторы, ассоциирующиеся с нарушением функции почек.
ТРАДИЦИОННЫЕ ФАКТОРЫ РИСКА
Дислипидемия. У пациентов с ХБП дислипидемия выявляется в 64% случаев, что существенно выше, чем в популяции [4]. Дислипидемия при болезни почек характеризуется преимущественным снижением холестерина липопротеинов высокой плотности и гипертриглицеридемией [3]. Особенно выражены нарушения липидного обмена у пациентов с сахарным диабетом или нефротическим синдромом.
При нарушении функции почек выявлена U-образная зависимость между уровнем холестерина в крови и смертностью [5]. В частности, снижение холестерина в крови сопровождается повышением сердечно-сосудистой смертности у пациентов с терминальной почечной недостаточностью (ТПН), что объясняют эффектами системного воспалительного процесса и нарушением питания [6]. При этом наиболее высокая выживаемость отмечена при уровне холестерина плазмы 5,2-5,7 ммоль/л, а наиболее низкая при уровне холестерина <3,6 ммоль/л.
Современные исследования не связывают выраженность дислипидемии и риск прогрессирования болезни почек [7].
Лечение. В современных рекомендациях пациенты с ХБП отнесены к группе высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний, требующих агрессивного медикаментозного лечения для достижения целевого уровня холестерина липопротеинов низкой плотности <2,6 ммоль/л [7]. Вместе с тем, результаты применения гиполипидемических препаратов при ТПН были неоднозначными. Например, лечение статинами пациентов на гемодиализе ассоциировалось со снижением общей смертности на 31-32% и сердечно-сосудистой смертности на 23-36% [8,9]. В то же время, профилактическая эффективность аторвастатина у пациентов с сахарным диабетом на гемодиализе не была подтверждена (Wanner C. et al, 2005).
Статины снижали на 25% общую смертность у пациентов после трансплантации почки в исследовании Cosio F. и соавт., но в исследовании ALERT лечение флувостатином у пациентов ассоциировалось со снижением сердечной смертности и частоты нефатальных инфарктов миокарда, но не общей смертности [11,12].
По данным ряда исследований статины умеренно снижали протеинурию и немного замедляли снижение СКФ, особенно у пациентов с сердечно–сосудистыми заболеваниями [13,14,15].
Дозу ловастатина, симвастатина и флувостатина рекомендуют при СКФ<30 мл/мин снижать на 50%, а вот доза правастатина и аторвастатина не меняется. Кроме того, у пациентов с ХБП при лечении гиполипидемическими препаратами (статины, фибраты) повышен риск тяжелой миопатии [7].
В британском исследовании UK-HARP-II добавление к симвастатину эзетимиба дополнительно снизило на 21% уровень холестерина липопротеинов низкой плотности и не увеличило уровня креатинина плазмы у пациентов с ХБП различных стадий [16].
По данным мета–анализа фибраты снижают риск микроальбуминурии при сахарном диабете [17]. Снижение уровня холестерина с помощью холестирамина никак не влияло на функцию почек [18].
Следует отметить, что пациенты при ХБП получали лечение гиполипидемическими препаратами лишь в 16% случаев, а целевого уровня холестерина липопротеинов низкой плотности достигло только 50% из них [4].
Артериальная гипертензия. Среди населения США повышенное артериальное давление (АД) в сочетании с увеличением уровня креатинина плазмы зарегистрировано в 2,1% случаев, а у пациентов на гемодиализе артериальная гипертензия выявлялась в 86% [19,20]. Артериальная гипертензия расценивалась в качестве причины ТПН в 27,2% случаев [21].
Длительное и значительное повышение АД любой природы может привести к развитию болезни почек. В дебюте артериальной гипертензии выявляют сужение почечных артерий, обратимое под влиянием ингибиторов ангиотензин–превращающего фермента (ИАПФ) или антагонистов кальция. В более поздних стадиях заболевания формируется стойкое сужение почечных сосудов вследствие их структурной перестройки с развитием нефроангиосклероза и снижения функции почек. В свою очередь, снижение функции почек способствует возрастанию АД за счет задержки натрия и воды и изменения гормональной регуляции.
Лечение. В настоящее время нет убедительных данных, что гипотензивная терапия уменьшает в целом небольшой риск развития ХБП у пациентов с артериальной гипертензией, однако не вызывает сомнения факт замедления прогрессирования почечной недостаточности. Например, снижение диастолического АД на 5 мм рт. ст. приводит к уменьшению риска ТПН на 25%. Кроме того, снижение АД ассоциировалось с уменьшением общей и сердечно-сосудистой смертности у пациентов с ТПН в исследовании REIN [22]. При этом, абсолютное снижение частоты неблагоприятных событий было выше в группе с более низкой СКФ.
Согласно современным рекомендациям при легкой или умеренной болезни почек АД рекомендуют снижать до уровня ≤130/80 мм рт. ст., чтобы обеспечить адекватную защиту почечной функции. А в случае протеинурии >1 г/сут целевой уровень АД не должен превышать 125/75 мм рт. ст. [23,24].
Вместе с тем выявлена U-образная зависимость АД и общей смертности, которая повышается при снижении систолического АД менее 110 мм рт. ст. [25].
Для снижения АД предпочитают использовать ИАПФ и антагонисты ангиотензина 2, которые замедляют прогрессирование болезни почек любого происхождения, а в случае стенокардии – препараты с антиангинальным эффектом (бета-блокаторы и антагонисты кальция).
Липофильные бета-блокаторы (пропранолол, метопролол) могут понизить скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и поэтому не рекомендуются при уровне креатинина плазмы >220 мкмоль/л. Неселективные бета-блокаторы повышают калиемию, например, надолол в дозе 80 мг/сут увеличивает содержание калия в плазме в среднем на 1,2 ммоль/л [26]. Заслуживают внимания бета–блокаторы с вазодилатирующим эффектом (карведилол, небиволол).
Дигидропиридиновые антагонисты кальция, наряду со снижением АД, расслабляют приносящие артериолы клубочков и способствуют передаче повышенного системного АД в капилляры клубочков. В этом случае может повыситься внутриклубочковое давление, увеличиться скорость снижения СКФ и протеинурия [27]. По-видимому, не случайно в исследовании AASK при лечении амлодипином скорость прогрессирования ХБП и протеинурия была выше, чем при лечении рамиприлом. А в исследовании REIN-2 более интенсивная гипотензивная терапия с помощью добавления к рамиприлу фелодипина у пациентов с недиабетической нефропатией не привела к снижению риска ТПН [28].
В начале лечения снижение АД у больных с нарушением функции почек ассоциируется с повышением уровня креатинина в крови. Однако эти изменения не связаны с повреждением почек и после стойкой нормализации АД креатининемия понижается в течение нескольких недель.
При снижении СКФ не меняется доза антагонистов кальция (амлодипин, дилтиазем, исрадипин, нифедипин, никардипин, фелодипин), некоторых ИАПФ (фозиноприл, спираприл) и бета-блокаторов (метопролол, пропранолол).
Сахарный диабет. Диабетическая нефропатия является ведущей причиной почти половины случаев ТПН, при которой проводится диализ или трансплантация почки [29]. ТПН развивается у 20-30% пациентов с диабетом 1 типа и у 10-20% с диабетом 2 типа в среднем через 5-7 лет после появления признаков протеинурии. Около 30% больных сахарным диабетом 2 типа и 20% больных сахарным диабетом 1 типа погибают от уремии [30].
Сахарный диабет тесно ассоциируется с другими факторами риска – артериальной гипертензией, дислипидемией и гипертрофией ЛЖ. С другой стороны, при ТПН повышен риск инсулинорезистентности и возрастания толерантности к углеводам.
Существуют убедительные доказательства, что агрессивный контроль гликемии может значительно снизить частоту диабетической нефропатии. Показано, что терапия инсулином является независимым и значимым предиктором прогрессирования болезни почек [31]. Жесткий контроль гликемии до и после трансплантации почек может снизить заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний [32].
Вместе с тем при выраженном поражении почек снижается активность инсулиназы, что приводит к повышению риска гипогликемических состояний. Поэтому некоторые нефрологи допускают уровень гликемии, неприемлемый при отсутствии ХБП.
Лечение. На ранних стадиях ХБП (креатинин плазмы <250 мкмоль/л) можно использовать сульфаниламиды (гликвидон, гликлазид), глиниды (репаглинид, натеглинид), глитазоны (росглитазон, пиоглитазон) и акарбозу. По–видимому, репаглинид возможно применять и при более тяжелом нарушении функции почек [33].
Препаратом выбора для лечения диабета при ХБП является инсулин. В то же время при активной инсулинотерапии возрастает риск гипогликемических состояний, которые могут не улавливаться больными в случае вегетативной нейропатии. В связи со снижением активности почечной инсулиназы при КФ в диапазоне 10-50 мл/мин дозу инсулина снижают на 25%, а если КФ <10 мл/мин, то дозу уменьшают на 50%.
Другие факторы риска. Курение не только является большим фактором риска развития и прогрессирования ИБС, но и способствует повреждению почек и снижению их функции. Выявлена дозозависимая связь курения и повреждения почек [34]. В частности, у мужчин курение повышало риск почечной недостаточности (СКФ<60 мл/мин) в 3,6 раза, а у женщин изменения были недостоверными. Кроме того, курение значительно повышало риск протеинурии. В другом исследовании при сахарном диабете курение сигарет также, наряду с повышением экскреции альбумина в моче, ассоциировалось с прогрессированием нефропатии [35].
Высокий индекс массы тела является независимым и потенциально модифицируемым фактором риска ТПН [36]. При избыточной массе тела риск ТПН повышается в 1,9 раза, ожирении 1 стадии – в 2,6 раза, 2 стадии – в 6,1 раза, и 3 стадии – в 7,1 раза. Вместе с тем, повышение массы тела ассоциируется с возрастанием выживаемости пациентов на гемодиализе [37].
Наряду с курением и ожирением, снижение физической активности также повышает риск ХБП почти в 2 раза [38].
ФАКТОРЫ РИСКА, АССОЦИИРОВАННЫЕ С ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ
Снижение СКФ. Снижение основного показателя функции почек – CКФ ассоциируется с повышением частоты факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (артериальной гипертензии, дислипидемии), ИБС, а также сердечно–сосудистых осложнений и смертности [39,40].
Возрастание риска сердечно–сосудистых заболеваний у пациентов после инфаркта миокарда начинается с уровня СКФ <60 мл/мин, что соответствует креатинину 88,4–150 мкмоль/л, и на каждые 10 мл мл/мин снижения СКФ риск возрастает примерно на 10% [41]. В крупном многолетнем исследовании при уровне СКФ 45–59, 30–44, 15–29 и менее 15 мл/мин выявлено повышение смертности в 1,2; 1,8; 3,2 и 5,9 раз, а сердечно–сосудистых событий в 1,4; 2,0; 2,8 и 3,4 раза соответственно [42].
Влияет ли почечная недостаточность на риск и прогноз ИБС независимо от других факторов риска? В исследовании ARIC при СКФ=30 мл/мин риск сердечно-сосудистых заболеваний составил 40%, а после коррекции других факторов риска – 22% [39]. По данным исследования HOPE легкая ХБП (креатинин плазмы 124-200 мкмоль/л) независимо от других факторов риска и лечения ассоциировалась с увеличением на 40% сердечно-сосудистой смертности, инфаркта миокарда и инсульта [43]. Таким образом, хотя преобладает влияние традиционных факторов риска, снижение СКФ является важным независимым фактором развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Лечение. Способность замедлять прогрессирование ХБП выявлена у ИАПФ и антагонистов ангиотензина 2 [44]. Вместе с тем, у пациентов на гемодиализе лечение фозиноприлом было связано со снижением риска сердечно–сосудистых событий [45].
Частота развития ИБС у пациентов с ТПН не зависела от вида диализа - перитонеального или гемодиализа. В то время как у больных с ИБС выживаемость при гемодиализе была выше, чем при перитонеальном диализе [46].
У пациентов после трансплантации почек снижается риск инфаркта миокарда по сравнению с теми, кто ожидает заместительного лечения [47].
Анемия. Течение ХПБ нередко осложняется анемией, преимущественно вследствие дефицита эритропоэтина. Анемия способствует развитию ишемии миокарда, вызывая повышение сердечного выброса, уменьшение времени наполнения коронарных артерий, снижение обеспечения миокарда кислородом и вазодилатационного резерва.
В ранних исследованиях было показано, что лечение анемии эритропоэтином с повышением гематокрита выше 30% может снизить число ангинозных эпизодов [48]. Вместе с тем по данным исследования Normal Hematocrit Trial у 1300 больных на гемодиализе повышение гематокрита с помощью эритропоэтина с 30% до 42% не снизило общую смертность и частоту инфаркта миокарда [49]. В мета–анализе лечение эритропоэтином ассоциировалось с повышением общей смертности на 17%, тромбозов артериовенозной фистулы на 34% и плохого контроля АД на 27% [50]. Чем выше был уровень гемоглобина, тем больше возрастала частота осложнений [51]. Феномен повышения риска осложнений может быть частично связан с повышением АД при лечении эритропоэтином.
Нарушение фосфорно-кальциевого обмена. Гиперпаратиреоз, гиповитаминоз D и гиперфосфатемия прогрессивно развиваются по мере ухудшения функции почек и почти всегда выявляются при ТПН. Хотя традиционно нарушение фосфорно-кальциевого обмена рассматривают в рамках почечной остеодистрофии, все больше данных появляется о важной роли указанных нарушений в патогенезе и развитии сердечно-сосудистых заболеваний при ХБП [52].
В частности, при ХБП кальций накапливается в гладкой мускулатуре сосудов и кардиомиоцитах, способствуя изменению АД, сократимости миокарда, сердечного метаболизма. Эти изменения могут изменить соотношение между потребностью и обеспечением миокарда кислородом с развитием ишемии миокарда. Кроме того, кальций накапливается в медиальной оболочке артерий и атеросклеротических бляшках [53]. Не случайно, при нарушении фосфорно-кальциевого обмена значительно повышается смертность [52].
Микроальбуминурия. Микроальбуминурия представляет собой ранний признак повреждения почечных капилляров, проявляющийся повышением содержания в моче альбумина до 30-300 мг/сут.
У пациентов с сахарным диабетом микроальбуминурия ассоциируется с традиционными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (дислипидемия, гипертензия, гипергликемия), повышением частоты ИБС и перемежающейся хромоты, а также ухудшением прогноза. Например, в исследовании HOPE микроальбуминурия у пациентов без диабета была связана с 61% повышением риска инсульта, инфаркта миокарда или сердечно-сосудистой смерти и 2-кратным увеличением общей смертности [54]. При этом возрастание риска сердечно-сосудистых событий, зависимое от микроальбуминурии, было выше, чем от ИБС, диабета, пола и возраста. В исследовании PREVENT удвоение концентрации альбумина в плазме ассоциировалось с повышением на 29% смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [55].
Наличие микроальбуминурии может отражать генерализованную эндотелиальную дисфункцию, аномалии гемостаза, быть маркером воспалительного процесса или отражать тяжесть повреждения органов-мишеней.
Снижение микроальбуминурии с помощью ИАПФ и антагонистов ангиотензина 2 ассоциируется со снижением скорости прогрессирования почечной недостаточности [44,56].
Таким образом, при ХБП значительно повышается риск ИБС и ухудшается прогноз заболевания, что ассоциируется с повышением частоты как традиционных, так и специфических для болезни почек факторов риска.
Литература
- Longenecker J.C., Coresh J., Powe N.R. et al. Traditional Cardiovascular Disease Risk Factors in Dialysis Patients Compared with the General Population: The CHOICE Study. J Am Soc Nephrol 2002;13(7):1918-1927.
- Parikh N.I., Hwang S.J., Larson M.G. et al. Cardiovascular Disease Risk Factors in Chronic Kidney Disease: Overall Burden and Rates of Treatment and Control. Arch Intern Med 2006;166:1884-1891.
- Sarnak M.J., Coronado B.E., Greene T. et al. Cardiovascular disease risk factors in chronic renal insufficiency. Clin Nephrol 2002;57(5):327-335.
- Harris K., Thomas M., Short C., Moore R. Assessment of the efficiency of treatment of dyslipidemia in renal outpatients. J Nephrol 2002;15(3):263-269.
- Iseki K., Yamazato M., Tozawa M., Takishita S. Hypocholesterolemia is a significant predictor of death in a cohort of chronic hemodialysis patients. Kidney Int 2002;61(5):1887-1893.
- Liu Y., Coresh J., Eustace J.A. et al. Association Between Cholesterol Level and Mortality in Dialysis Patients: Role of Inflammation and Malnutrition. JAMA 2004;291:451-459.
- K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Managing Dyslipidemias in Chronic Kidney Disease. 2003.
- Seliger S.L., Weiss N.S., Gillen D.L. et al. HMG-CoA reductase inhibitors are associated with reduced mortality in ESRD patients. Kidney Int 2002;61(1):297-304.
- Mason N.A., Bailie G.R., Satayathum S. et al. HMG-coenzyme a reductase inhibitor use is associated with mortality reduction in hemodialysis patients. AJKD 2005;45(1).
- Wanner C., Krane V., Marz W. et al. Atorvastatin in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus Undergoing Hemodialysis. The New England Journal of Medicine 2005; 353(3):238-248.
- Cosio F., Pesavento T., Pelletier R. et al. Patient survival after renal transplantation III: The effects of statins. American Journal of Kidney Diseases. 2002;40:638-643.
- Holdaas H., Fellstrom B., Jardine A.G. et al. Effect of fluvastatin on cardiac outcomes in renal transplant recipients: a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2003;361(9373):2024-2031.
- Sandhu S., Wiebe N., Fried L.F. et al. Statins for Improving Renal Outcomes: A Meta-Analysis. J Am Soc Nephrol 2006;17:2006-2016.
- Tonelli M., Isles C., Craven T. et al. Effect of Pravastatin on Rate of Kidney Function Loss in People With or at Risk for Coronary Disease. Circulation. 2005;112:171-178.
- Douglas K., O'Malley P.G., Jackson J.L. Meta-Analysis: The Effect of Statins on Albuminuria. Ann Intern Med 2006;145:117-124.
- The Second United Kingdom Heart and Renal Protection (UK-HARP-II) Study: A Randomized Controlled Study of the Biochemical Safety and Efficacy of Adding Ezetimibe to Simvastatin as Initial Therapy Among Patients With CKD. American Journal of Kidney Diseases 2006;47:385-395.
- Ansquer J.C., Foucher C., Rattier S. et al. Fenofibrate reduces progression to microalbuminuria over 3 years in a placebo-controlled study in type 2 diabetes: Results from the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS). American Journal of Kidney Diseases 2005;45:485-493.
- Kshirsagar A.V., Shoham D.A., Bang H. et al. The Effect of Cholesterol Reduction With Cholestyramine on Renal Function. American Journal of Kidney Diseases 2005;46(5):812-819.
- Agarwal R., Nissenson A.R., Batlle В. et al. Prevalence, treatment, and control of hypertension in chronic hemodialysis patients in the United States. Am J Med 2003;115:291-297.
- Coresh J., Wei G.L., McQuillan G. et al. Prevalence of High Blood Pressure and Elevated Serum Creatinine Level in the United States. Arch Intern Med. 2001;161:1207-1216.
- U.S. Renal Data System: USRDS 2002 Annual Data Report. Bethesda, MD, National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, 2002. www.usrds.org.
- Ruggenenti P., Perna A., Gherardi G. et al. Renoprotective properties of ACE-inhibition in non-diabetic nephropathies with non-nephrotic proteinuria. Lancet 1999;354:9176:359-364.
- 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. Journal of Hypertension 2003;21:1011-1053.
- Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension. 2003;42:1206-1252.
- Jafar T.H., Stark P.C., Schmid C.H. et al. Progression of Chronic Kidney Disease: The Role of Blood Pressure Control, Proteinuria, and Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition: A Patient-Level Meta-Analysis. Ann Intern Med. 2003;139:244-252.
- Nowicki M., Miszczak-Kuban J. Nonselective Beta-adrenergic blockade augments fasting hyperkalemia in hemodialysis patients. Nephron 2002;91(2):222-227.
- Ruggenenti P., Gambara V., Perna A. et al. The Nephropathy of Non-Insulin-Dependent Diabetes: Predictors of Outcome Relative to Diverse Patterns of Renal Injury. J Am Soc Nephr 1998;9:12.
- Ruggenenti P., Perna A., Loriga G. et al. Blood-pressure control for renoprotection in patients with non-diabetic chronic renal disease (REIN-2): multicentre, randomised controlled trial. Lancet 2005; 365: 939-946.
- U.S. Renal Data System: USRDS 2005 Annual Data Report. Bethesda, MD, National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, 2005. www.usrds.org.
- American Diabetes Association:Standards of Medical Care in Diabetes. 2007.
- Ueda H., Ishimura E., Shoji T. et al. Factors Affecting Progression of Renal Failure in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2003;26:1530.
- Wu M.-S., Yu C.-C., Yang C.W. et al. Poor pre-dialysis glycaemic control is a predictor of mortality in type II diabetic patients on maintenance haemodialysis. Nephrol Dial Transplant 1997;12:2105 -2110.
- Hasslacher C. Safety and efficacy of repaglinide in type 2 diabetic patients with and without impaired renal function. Diabetes Care 2003;26(3):886-891.
- Briganti E, Branley P, Chadban S et al. Smoking is associated with renal impairment and proteinuria in the normal population: The AusDiab kidney study. American Journal of Kidney Diseases. 2002;40:704-712.
- Chuahirun T., Khanna A., Kimball K. et al. Cigarette smoking and increased urine albumin excretion are interrelated predictors of nephropathy progression in type 2 diabetes. American Journal of Kidney Diseases. 2003;41:13-21.
- Hsu Cy, McCulloch C.E., Iribarren C. et al. Body Mass Index and Risk for End-Stage Renal Disease. Ann Intern Med 2006;144:21-28.
- Kalantar-Zadeh K., Kopple J.D., Kilpatrick R.D. et al. Association of Morbid Obesity and Weight Change Over Time With Cardiovascular Survival in Hemodialysis Population. American Journal of Kidney Diseases 2005;46:489-500.
- Hallan S., de Mutsert R., Carlsen S. et al. Obesity, Smoking, and Physical Inactivity as Risk Factors for CKD: Are Men More Vulnerable? American Journal of Kidney Diseases 2006;47:396-405.
- Manjunath G., Tighiouart H., Ibrahim H. et al. Level of kidney function as a risk factor for atherosclerotic cardiovascular outcomes in the community. JACC 2003;41:47-55.
- Foley R.N., Murray A.M., Li S. et al. Chronic Kidney Disease and the Risk for Cardiovascular Disease, Renal Replacement, and Death in the United States Medicare Population, 1998 to 1999. J Am Soc Nephrol. 2005;16:489-495.
- Gottlieb S. Study quantifies dangers of renal disease after heart attack. BMJ 2004; 329(7468):702-704.
- Go A.S., Chertow G.M., Fan D. et al. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med 2004;351(13):1296-1305.
- Renal Insufficiency as a Predictor of Cardiovascular Outcomes and the Impact of Ramipril: The HOPE Randomized Trial. Ann Int Med 2001;143:629-636.
- Brenner B.M., Cooper M.E., de Zeeuw D. et al. Effects of Losartan on Renal and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes and Nephropathy. NEJM 2001;345:861-869.
- Zannad F., Kessler M., Lehert P. et al. Prevention of cardiovascular events in end-stage renal disease: Results of a randomized trial of fosinopril and implications for future studies. Kidney International 2006;70:1318-1324.
- Ganesh S.K., Hulbert-Shearon T., Port F.K. et al. Mortality Differences by Dialysis Modality among Incident ESRD Patients with and without Coronary Artery Disease. J Am Soc Nephrol. 2003;14:415-424.
- Kasiske B.L., Maclean J.R., Snyder J.J. Acute Myocardial Infarction and Kidney Transplantation. J Am Soc Nephrol 2006;17:900-907.
- Fellner S.K., Lang R.M., Neumann A. et al. Cardiovascular consequences of correction of the anemia of renal failure with erythropoietin. Kidney Int 1993;44:1309 -1315.
- Besarab A., Bolton W.K., Browne J.K. et al. The effects of normal as compared with low hematocrit values in patients with cardiac disease who are receiving hemodialysis and epoetin. N Engl J Med. 1998;339:584–590.
- Phrommintikul A., Haas S.J., Elsik M., Krum H. Mortality and target haemoglobin concentrations in anaemic patients with chronic kidney disease treated with erythropoietin: a meta-analysis. Lancet 2007;369:381-388.
- Singh A.K., Szczech L., Tang K.L. et al. Correction of Anemia with Epoetin Alfa in Chronic Kidney Disease. The New England Journal of Medicine 2006;355:2085-2098.
- Rostand S.G., Drüeke T.B. Parathyroid hormone, vitamin D, and cardiovascular disease in chronic renal failure. Kidney Int 1999;56:383 -392.
- Kremer H., Toto R., Peshock R. et al. Association between Chronic Kidney Disease and Coronary Artery Calcification: The Dallas Heart Study. J Am Soc Nephrol. 2005;16:507-513.
- Gerstein H.C., Mann J.F., Yi Q., et al. Albuminuria and risk of cardiovascular events, death, and heart failure in diabetic and nondiabetic individuals. JAMA. 2001;286:421–426.
- Hillege H.L., Fidler V., Diercks G.F., et al. Urinary albumin excretion predicts cardiovascular and noncardiovascular mortality in general population. Circulation. 2002;106:1777–1782.
- Mann J., Gerstein H., Yi Q.L. et al. Progression of renal insufficiency in type 2 diabetes with and without microalbuminuria: Results of the Heart Outcomes and Prevention Evaluation (HOPE) randomized study. American Journal of Kidney Diseases. 2003;42:936-942.
