Феноменальные достижения гемодиализа в Японии и мембрана полиметилметакрилат (PMMA)
Категория статьи: Диализное оснащение.
М.Д. Путинцев
Статистические данные о гемодиализе в Японии
В настоящее время можно считать, что гемодиализ в Японии лучший в мире. Этот феномен давно вызывает большой интерес у специалистов, которые хотят понять, в чем особенности гемодиализа в Японии, которые позволили получить столь выдающиеся результаты. Ещё в 1995 году в Японии смертность диализных больных была самая низкая по сравнению с развитыми странами (рис. 1).
Рис. 1. Смертность гемодиализных больных в развитых странах в 1995 году.
Обращает на себя внимание, что смертность диализных больных в Японии почти в 2,5 раза ниже, чем в США. Этот результат получен неоднократно и, очевидно, не случайно. По данным отчета японского диализного общества за последние 10 лет смертность гемодиализных больных в Японии никогда не превышала 10% (рис. 2).
Рис. 2. Смертность гемодиализных больных в Японии в 1995-2005 году
Аналогично и выживаемость диализных больных в Японии существенно превышает аналогичный показатель в США. В Японии 42,1% больных выживают на гемодиализе 10 лет, а в США только 8,7% (рис. 3).
Рис. 3. Десятилетняя выживаемость диализных больных в Японии и США в 2003 году.
Абсолютный рекорд выживаемости на гемодиализе 38 лет принадлежит также Японии (рис. 4).
Рис. 4. Распределение диализных больных в Японии в % по длительности лечения гемодиализом.
Поразительно также и то, что потребность в госпитализации гемодиализных больных в Японии самая низкая по сравнению со странами с развитым гемодиализом и составляет всего 0,65 пациента/год (рис. 5).
Рис. 5. Потребность в госпитализации диализных больных в развитых странах.
Этот результат получен при том, что в Японии уже более 20 лет наибольшее число гемодиализных больных на 1 миллион населения. По данным отчета за 2005 год этот показатель достиг 2018 человек (табл. 1).
Таблица 1. Состояние хронической диализной терапии в Японии в 2005 году.
| Показатель | Значение |
|---|---|
| Количество аппаратов | 100552 |
| Всего больных на хроническом диализе | 257765 |
| Число больных на 1 аппарат | 2,6 |
| Количество диализных центров | 3940 |
| Число диализных больных на 1 миллион населения | 2018 |
Из представленных данных также следует, что на 1 аппарат искусственная почка в Японии приходится 2-3 больных. Это означает, что японцы делают диализ в 1 или 2 смены, но не в три и тем более не в 4 смены. Из отчета японского диализного общества можно получить и немало интересных сведений о видах диализа в Японии (табл.2).
Таблица 2. Диализ в Японии в 2005 году.
| Тип диализа | Количество пациентов | % |
|---|---|---|
| Гемодиализ в дневное время | 206340 | 80% |
| Гемодиализ ночью | 41871 | 16,2% |
| Гемодиализ дома | 127 | 0% |
| CAPD | 9243 | 3,6% |
| iPD | 188 | 0,1% |
Основная масса гемодиализов в Японии (80%) проводятся в дневное время. Существенная часть больных получают гемодиализ в ночное время (16,2%). Домашний гемодиализ и перитонеальный диализ практически не играют существенной роли в программе помощи больным с ХПН (1).
Выдающиеся достижения японских специалистов в области гемодиализа требуют внимательного изучения. В то же время об успехах японской почечной технологии, в отличие от Европы и США, у нас сведений недостаточно.
Мембрана полиметилметакрилат (РММА)
Одним из оригинальных достижений японской почечной технологии является создание фирмой Toray синтетической диализной мембраны - полиметилметакрилат (РММА). Из этого материала был создан первый в мире половолоконный нецеллюлозный гемодиализатор (2). Первые две серии диализаторов с мембраной РММА под наименованием В1 и В2 были внедрены в клиническую практику Японии в 1977 году. В дальнейшем по мере исследования материала новой мембраны удалось получать заданную проницаемость и улучшить параметры биосовместимости. В результате этих исследований получен целый ассортимент диализаторов с мембраной PMMA (табл. 3).
Таблица 3. Ассортимент диализаторов с мембраной РММА фирмы Toray.
| ДИАЛИЗАТОР | МЕМБРАНА | ИСП. | СТЕРИЛИЗ. | ТОЛЩ. Микрон | ПОВ. м2 | УФ мл/ (ч мм Hg) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Filtryzer B1 0.6 | PMMA | HD | Gamma | 20 | 0.66 | 6.4 |
| Filtryzer B1 0.8 | PMMA | HD | Gamma | 20 | 0.82 | 8 |
| Filtryzer B1 1.0 | PMMA | HD | Gamma | 20 | 1 | 7.2 |
| Filtryzer B1 1.0 H | PMMA | HD | Gamma | 20 | 1 | 9 |
| Filtryzer B1 1.3 H | PMMA | HD | Gamma | 20 | 1.3 | 12 |
| Filtryzer B1 1.6 H | PMMA | HD | Gamma | 20 | 1.6 | 14 |
| Filtryzer B1 1.6 U | PMMA | hfD-HDF | Gamma | 30 | 1.6 | 30 |
| Filtryzer B1 2.1 U | PMMA | hfD-HDF | Gamma | 30 | 2.1 | 39 |
| Filtryzer B2 0.5 | PMMA | HD | Gamma | 20 | 0.5 | 2.5 |
| Filtryzer B2 0.8 | PMMA | HD | Gamma | 20 | 0.8 | 4 |
| Filtryzer B2 1.0 | PMMA | HD | Gamma | 20 | 1.03 | 4 |
| Filtryzer B2 2.0 | PMMA | HD | Gamma | 20 | 2 | 6.4 |
| Filtryzer B2 1.0 H | PMMA | HD | Gamma | 20 | 1 | 4.1 |
| Filtryzer B2 1.2 H | PMMA | HD | Gamma | 20 | 1.2 | 4.9 |
| Filtryzer B2 1.5 H | PMMA | HD | Gamma | 20 | 1.5 | 6 |
| Filtryzer B3 0.5 A | PMMA | HD | Gamma | 20 | 0.5 | 3.8 |
| Filtryzer B3 0.8 A | PMMA | HD | Gamma | 20 | 0.8 | 5.9 |
| Filtryzer B3 1.0 A | PMMA | HD | Gamma | 20 | 1 | 7 |
| Filtryzer B3 1.3 A | PMMA | HD | Gamma | 20 | 1.3 | 8.8 |
| Filtryzer B3 1.6 A | PMMA | HD | Gamma | 20 | 1.6 | 8.7 |
| Filtryzer B3 2.0 A | PMMA | HD | Gamma | 20 | 2 | 11 |
| Filtryzer BK 1.0 F | PMMA | HD | Gamma | 30 | 1 | 13 |
| Filtryzer BK 1.3 F | PMMA | HD | Gamma | 30 | 1.3 | 16 |
| Filtryzer BK 1.6 F | PMMA | hfD-HDF | Gamma | 30 | 1.6 | 20 |
| Filtryzer BK 2.1 F | PMMA | hfD-HDF | Gamma | 30 | 2.1 | 26 |
| Filtryzer BK 1.0 P | PMMA | hfD-HDF | Gamma | 30 | 1 | 21 |
| Filtryzer BK 1.3 P | PMMA | hfD-HDF | Gamma | 30 | 1.3 | 26 |
| Filtryzer BK 1.6 P | PMMA | hfD-HDF | Gamma | 30 | 1.6 | 33 |
| Filtryzer BK 2.1 P | PMMA | hfD-HDF | Gamma | 30 | 2.1 | 41 |
| Filtryzer BK 1.0 U | PMMA | hfD-HDF | Gamma | 30 | 1 | 21 |
| Filtryzer BK 1.3 U | PMMA | hfD-HDF | Gamma | 30 | 1.3 | 26 |
| Filtryzer BK 1.6 U | PMMA | hfD-HDF | Gamma | 30 | 1.6 | 31 |
| Filtryzer BK 2.1 U | PMMA | hfD-HDF | Gamma | 30 | 2.1 | 40 |
Сегодня мы имеем более 30 различных моделей гемодиализаторов с мембраной РММА. Площадь мембраны варьирует от 0,6 до 2,1 м2, а коэффициент ультрафильтрации от 4 до 41 мл/ (час мм Hg). Иными словами, в данном ассортименте есть диализаторы для любых целей: для детей и для взрослых с большим весом, для обычного гемодиализа и для гемодиафильтрации.
По структуре мембрана РММА принципиально отличается от мембраны полисульфон (PS). Дело в том, что мембрана РММА является симметричной мембраной, то есть её структура одинакова по всей толще. Поэтому в процессе гемодиализа участвует вся мембрана. А мембрана PS является ассиметричной. Основная масса мембраны PS является только каркасом для поддержки тонкого верхнего слоя «кожицы», через которую и происходит трансмембранный перенос (рис. 6).
Рис. 6. Структура мембраны полисульфон и полиметилметакрилат.
Таким образом, в отличие от других синтетических мембран РММА участвует в массопереносе всей своей толщей. Этим и объясняются исключительно высокие сорбционные свойства мембраны (рис. 7).
Рис. 7. Схематическое изображение ассиметричной мембраны PS и симметричной мембраны PMMA.
Только относительно высокопроницаемой мембраны РММА можно говорить о том, что её адсорбционные свойства являются существенным фактором элиминации токсинов, связанных с белками. У других синтетических мембран тоже есть эффект адсорбции белка. Но в количественном отношении этот эффект незначителен и клинического значения не имеет (рис. 8).
Рис. 8. Адсорбция белка мембраной полисульфон и полиметилметакрилат.
В самом деле эффект адсорбции белка мембраной РММА более чем в 7 раз превосходит аналогичный показатель мембраны PS (3). Можно с большой уверенностью предположить, что именно адсорбционные свойства мембраны PMMA обуславливают целый ряд положительных клинических эффектов по сравнению с другими мембранами. Взять, например, кожный зуд. Эта проблема хронического гемодиализа далека от разрешения. В сообщении F. Aucella и соавторов приведено исследование, когда больных с сильным кожным зудом перевели на гемодиализ с целлюлозной мембраны на мембрану РММА серии BG-U (рис. 9).
Рис. 9. Уменьшение интенсивности и длительности кожного зуда после перевода больных с целлюлозной мембраны на диализ с мембраной РММА серии BG-U.
В результате частота и интенсивность кожного зуда уменьшились более чем в три раза (4). Есть сообщение, что мембрана РММА способна адсорбировать крупные белки массой 160000 дальтон. Эти белки стимулируют тучные клетки, участвующие в патогенезе кожного зуда (3).
Полагают, что возникновение диализного амилоидоза связано с высокой концентрацией в крови бета-2-микроглобулина (Б2М). В настоящее время возможности элиминации этого метаболита даже мембранами хай-флакс весьма ограничены. В решении этой проблемы как нельзя, кстати, высокие адсорбционные свойства мембраны РММА. В течение 100 месяцев исследовали уровень Б2М у больных на гемодиализе с целлюлозной мембраной и мембраной РММА (рис. 10). У больных при использовании целлюлозной мембраны уровень Б2М постоянно повышался. А при использовании мембраны РММА (серии ВК) отмечено незначительное повышение Б2М по сравнению с исходным значением. Более того, после того, как больных с высоким Б2М, находящихся на гемодиализе с целлюлозной мембраной, перевели на мембрану РММА, отметили существенное снижение уровня Б2М (3).
Рис. 10. Изменение уровня Б2М при использовании целлюлозной мембраны и мембраны РММА (серия ВК).
Естественно, что эффективная элиминация Б2М мембраной РММА приводит к тому, что даже при очень длительном наблюдении за больными синдром канала запястья практически не возникал. А при использовании целлюлозных мембран у значительной части больных наблюдали синдром канала запястья (рис. 11).
Рис. 11. Частота возникновения синдрома канала запястья при использовании целлюлозной мембраны и синтетической мембраны РММА.
Аналогично, при использовании целлюлозных мембран у значительной части больных рентгенологически находили костные кисты. Ничего подобного у пациентов на гемодиализе с мембраной РММА не происходило. Отмечали лишь незначительный процент возникновения костных кист (рис.12).
Рис. 12. Частота рентгенологического выявления костных кист у больных на гемодиализе с целлюлозной мембраной и мембраной РММА.
Выброс цитокинов во время гемодиализа является одной из причин последиализной усталости (5). При использовании мембраны купрофан происходит значительное увеличение концентрации фактора некроза опухоли (TNF-alfa) по сравнению с исходным уровнем. И, напротив, при использовании мембраны РММА после третьего гемодиализа в неделю концентрация TNF-alfa практически не отличается от исходного уровня (рис. 13).
Рис. 13. Постдиализный уровень фактора некроза опухоли при использовании мембраны купрофан и РММА.
Исследование выброса цитокинов занимает значительное место в определении биосовместимости диализных мембран (6). Общеизвестно, что синтетические мембраны отличаются лучшей биосовместимостью по сравнению с целлюлозными мембранами. В этом отношении мембрана РММА ничуть не уступает другим синтетическим мембранам AN69 и PS (рис. 14).
Рис. 14. Уровень интерлейкина 1-бета до и после гемодиализа с различными мембранами.
До настоящего времени смертность при острой почечной недостаточности (ОПН) остается высокой. Поэтому для клиницистов всегда был важен ответ на вопрос, влияет ли материал мембраны на выживаемость больных и на восстановление функции почек при ОПН. По этой проблеме в 1997 году было предпринято мультицентровое исследование. В 3 центрах при лечении ОПН применяли диализатор В2-1,5Н Filtryzer (мембрана РММА, Toray), в одном центре диализатор F6 (мембрана PS, Fresenius). В остальных центрах использовали диализные мембраны на основе целлюлозы (рис. 15).
Рис. 15. Кумулятивный процент восстановления функции почек при ОПН при использовании биосовместимых и бионесовместимых мембран.
При использовании биосовместимых мембран кумулятивный процент восстановления функции почек составил 64%, а при использовании бионесовместимых мембран только 43%. Полученный результат позволяет при лечении ОПН отдать предпочтение синтетическим биосовместимым мембранам.
Примерно аналогичное исследование было проведено в 1994 году (7). По его результатам оказалось, что 57% больных, которым при лечении ОПН гемодиализ проводили с мембраной PMMA, выжили. А при использовании мембраны купрофан выжили всего 37% пациентов (рис. 16).
Рис. 16. Выживаемость больных с ОПН при использовании мембраны полиметилметакрилат (PMMA) и купрофан (CU).
В 2007 году исполняется 30 лет с тех пор как мембрана полиметилметакрилат (РММА) стала применяться в клинической практике гемодиализа и заняла достойное место среди прочих гемодиализных мембран. Последние модификации мембраны РММА отличаются самой высокой способностью к адсорбции белка. Значение этого феномена продолжают изучать в связи с интересом клиницистов к возможности элиминации из крови крупномолекулярных уремических токсинов, которые являются белками. Эффективное очищение крови от этих метаболитов в настоящее время возможно только при использовании мембраны РММА, которая адсорбирует эти белки (4).
В заключении можно сказать, что японская идеология гемодиализа и японская почечная технология заслуживают очень высокой оценки и требуют более внимательного изучения, чем это было ранее.
Литература:
- An overview of regular dialysis treatment in Japan as of Dec. 31, 2005 (http://docs.jsdt.or.jp/e-overview/index.html)
- T. Takeyama, Y. Sakai: Polymethylmetacrylate: One Biomaterial for a Series of Membrane: Contribution to Nephrology, vol. 125, pp 9-24.
- I. Aoike: Clinical significance of protein adsorbable membranes – Long-term clinical effects and analysis using a proteolitic technique: Nephrol Dial Transplant (2007) 22 [Suppl 5]: v13-v19
- F. Aucella, M. Vigilante, A. Gesuete et al: Uraemic itching: do Polymethylmetacrylate dialysis membranes play a role? Nephrol Dial Transplant (2007) 22 [Suppl 5]: v8-v12
- A. H. Sklar, D.H. Beezhold, N. Newman, et al.: Postdialysis Fatigue: Lack of Effect of Biocompatible Membrane. AJKD, Vol 31, No 6 (June): pp 1007-1010
- C. Tetta, G. Canussi, E. Turello, et al.: Production of Cytokines in Hemodialysis. Blood Purif 1990; 8:337-346
- R.M. Hakim, R.L. Wingard, and R.A. Parker: Effect of the dialysis membrane in the treatment of patients with acute renal failure. The New England Journal of Medicine, Nov.17, 1994, pp. 1338-1342
— Сергей Полищук 3.08.07 #
Давно не попадалось такой информативной публикации. Простота изложения, актуальность информации, прекрасный язык.
Хотелось бы больше узнать об авторе.
— viktor 3.08.07 #
Интересно! А как же другие мембраны на микро-уровне?
— Стецюк 5.08.07 #
Очень неплохо. Буду просить М.Д. Путинцева дать этот материал в Альманах 4.
— VVK 15.08.07 #
Полезная информация. Хотелось бы у автора узнать – а какова доля продаж диализаторов Toray на Японском рынке? А то как-то получается что кроме Toray больше и производителей нет... А Terumo, Asahi, Nipro и др., да и европейских производителей на Японском рынке полно. Думаю, что дело не в мембране, а в чем-то другом…
— stetsyuk 5.09.07 #
Михаил Дмитриевич!
Отзовитесь. Собираю материал для альманаха 4. Можно ли Ваш материал пустить в первой главе. Авторам мы деньги не платим и с авторов сами ничего за публикацию не берем.
Заранее благодарю.
Но хотелось бы получить от Вас разрешение на Ваш материал по Японии.
— Алексей М. 14.12.08 #
Очень содержательный материал в том числе и для инженеров в области биомедицинской техники. Присоединюсь и дополню вопрос Виктора. Планируется столь же подробная информация по другим диализным мембранам на микроуровне? По возможности в будущий обзор по данной тематике включите информацию об использовании нанотехнологий в изготовлении мембран, пожалуйста.
— Александр 12.06.10 #
очень актуально, жаль,что раньше не было диализный больной 10 лет