Кетокислоты у пациентов с хронической почечной недостаточностью – больше, чем модуляторы азотной нагрузки
Категория статьи: Питание.
Wilfred Druml
Венский Университет, Австрия
Wiener Klinische Wochenschrift (2001) 113/17-18: 638-640
Основными целями разработки и применения малобелковой диеты (МБД) для более эффективного ведения пациентов, страдающих хронической почечной недостаточностью (ХПН), являются: 1) уменьшение выраженности уремических симптомов и метаболических нарушений, связанных с почечной недостаточностью, и 2) замедление потери остаточной функции почек. В то время как первая причина уже вошла в стандартную клиническую практику более 130 лет назад, то относительно второй, мнения неоднозначны [1]. Дискуссия об эффективности МБД для замедления прогрессирования почечной недостаточности основана преимущественно на результатах исследования MDRD (Modification of Diet in Renal Disease), организованного Национальным институтом здоровья США. Но имеется несколько причин, почему выводы этого исследования не могут быть приняты как «последнее слово» относительно эффективности МБД для замедления потери остаточной функции почек [2,3]. Хотя МБД улучшает метаболизм без всякого или с минимальным риском, должным образом разработанные диеты во многих нефрологических отделениях назначаются не систематически, и в печати встречаются вопросы об их безопасности [4]. С другой стороны, систематическое изучение доступной литературы и нескольких мета-анализов показало, что этот «простой» тип воздействия может замедлить прогрессирование почечной недостаточности и оказывает другие положительные эффекты [3, 5-8]. В соответствии с критериями доказательной медицины, МБД относится к рекомендациям степени доказательства «А» для пациентов с ХПН как диабетической, так и недиабетической этиологии.
Основными результатами МБД являются коррекция метаболических нарушений и продление додиализного периода. Это важный период времени жизни пациента [9,10], и с точки зрения мирового здравоохранения целесообразно назначение МБД в связи с увеличивающейся стоимостью диализной терапии и большего риска смерти пациентов после начала диализа. Начало диализа при применении МБД может быть отсрочено в среднем больше, чем на один год [9-11]. Имеется обилие доказательств, что при назначении МБД отмечается уменьшение целого ряда признаков и симптомов уремического синдрома, включая снижение выраженности гиперпаратиреоза, повышение чувствительности к инсулину, уменьшение частоты метаболического ацидоза, снижение протеинурии, улучшение контроля артериальной гипертензии и последнее, что немаловажно – улучшение субъективного самочувствия пациента [1, 9-12].
Первоначально, препараты аминокислот и кетокислот (КК) – соответствующих аналогов аминокислот без содержания азота, были внедрены в практику, чтобы можно было ограничить потребление белка до минимального количества для усиления положительных эффектов МБД и в тоже время предупредить развитие синдрома белково-энергетической недостаточности – единственного потенциального осложнения МБД. При использовании КК может быть достигнуто даже очень низкое потребление белка – до 0,3 г/кг веса в сутки без увеличения риска развития синдрома белково-энергетической недостаточности [9, 10]. КК – аналоги аминокислот без содержания азота, которые в организме человека трансаминируются в форму соответствующей аминокислоты. Это улучшает азотистый баланс при более низком потреблении азота, так как удовлетворяется потребность в незаменимых аминокислотах при снижении азотной нагрузки и уменьшении образования «шлаковых» продуктов, и тем самым облегчаются симптомы уремии при поддержании хорошего нутритивного статуса.
В настоящее время добавление обычных незаменимых аминокислот к диетической терапии пациентов с ХПН уменьшается, по-видимому, они имеют ограниченные преимущества. Если назначаются незаменимые аминокислоты, то предпочтительны препараты с низким содержанием азота. При прямом сравнении КК и незаменимых аминокислот, Masud и соавторы показали, что КК также или несколько более эффективны в поддержании азотистого равновесия [13]. Перекрестное исследование, сравнивавшее влияние незаменимых аминокислот и кетокислот на скорость прогрессирования почечной недостаточности, показало, что при применении КК она была медленнее [14]. Следует отметить, что не все незаменимые аминокислоты применяются в виде аналогов без содержания азота, так как определенные незаменимые аминокислоты не могут подвергаться в организме трансаминированию, такие, как лизин и треонин.
Многочисленные сообщения предоставили доказательства выгодности МБД и показали, что эти преимущества могут быть усилены при применении КК [1, 15, 16]. Конечно, некоторые из этих положительных действий получаются в результате более низкого потребления белка (и, следовательно, снижения образования «шлаковых» продуктов). Однако в течение последнего десятилетия появились факты, что КК могут оказывать и другие специфические эффекты, кроме своих свойств снижения потребления азота и улучшения белкового баланса. Доказанные и предполагаемые эффекты МБД и/или диет с применением КК суммированы в таблице 1.
Таблица 1.
Доказанные и возможные положительные эффекты применения препаратов кетокислот у пациентов с хронической почечной недостаточностью, находящихся на малобелковой диете.
| Сохранение азотистого баланса Уменьшение «уремической интоксикации» Замедление прогрессирования почечной недостаточности Снижение протеинурии и аминоацидурии Уменьшение выраженности метаболического ацидоза Улучшение нутритивного статуса Снижение замедления роста детей с ХПН Повышение концентрации в плазме незаменимых аминокислот Повышение концентрации в плазме белка (альбумина) Улучшение метаболизма глюкозы и чувствительности к инсулину Улучшение метаболизма липидов Снижение гиперфосфатемии Уменьшение выраженности гиперпаратиреоза Снижение выработки свободных кислородных радикалов Улучшение канальцевых функций Снижение артериального давления (?) Уменьшение образования NO-метаболитов (?) |
Особенно интересное преимущество препаратов КК обнаружено при наблюдении, что фармакологическое воздействие кетокислоты лейцина (α-кетоизовалеринат) на обмен белка происходит через подавление катаболизма белка в скелетных мышцах (без изменения синтеза белка) [17].
КК также помогают уменьшить выраженность гиперпаратиреоза [18]. Препараты КК не содержат фосфатов, и тем самым способствуют уменьшению поступления в организм фосфора, и это может быть одним из механизмов, задействованных в снижении прогрессирования функции почек при ХПН. Особенно часто КК применяют в виде солей кальция, таким образом, увеличивая потребление кальция и способствуя связыванию фосфатов в кишечнике для увеличения их экскреции. Действительно, α-кетоглютарат и кетовалин считаются альтернативными фосфат-биндерами.
Результаты исследований группы Teplan из Праги, опубликованные в предыдущем [19] и этом номере [20] журнала Wiener Кlinische Wochenschrift показывают, что препараты КК могут давать гораздо больше полезных эффектов, чем эти «классические». В отличие от аминокислот, КК не оказывают влияния на почечную гемодинамику и не вызывают гиперфильтрацию. Это может также объяснять их более выраженное влияние на уменьшение протеинурии (хотя хорошо известно, что любая МБД снижает протеинурию по сравнению с избыточным потреблением белка). КК также могут оказывать благоприятное воздействие на функции канальцев: несмотря на повышение в плазме концентрации аминокислот с разветвленной цепью, при применении КК снижались потери аминокислот с мочой. Более того, экскреция NO-метаболитов была ниже при приеме КК, что, возможно, отражает уменьшение гемодинамического стресса в почках.
Метаболические эффекты препаратов КК не ограничены улучшением обмена белков: имеются данные о положительных воздействиях на толерантность к глюкозе, чувствительность к инсулину, ведущие к снижению потребности инсулина у пациентов с диабетом [21]. Как отмечалось другими авторами, Teplan и др. обнаружили заметный эффект препаратов КК в отношении липидов плазмы [20, 22]: умеренное, но все же значимое снижение общего холестерина и липопротеинов низкой плотности, в то время как уровень липопротеинов высокой плотности повысился. К тому же, было выявлено поразительное снижение на 50% уровня триглицеридов плазмы. И, наконец, на фоне диеты с применением препаратов КК наблюдалось снижение в сыворотке концентрации свободных радикалов [20, 23], и эта реакция возможно способствует сохранению функции почек, а вместе с улучшением метаболизма липидов – замедлению прогрессирования атеросклероза и улучшению других физиологических функций, таких как иммунокомпетентность.
Ясно, что эффекты КК не будут столь очевидными при обильном потреблении белка [24]. Однако, неизвестно, какова оптимальная степень снижения потребления белка. Ранее предполагалось, что КК полезны только при назначении очень низкого содержания белка в диете – около 0,3 г/кг веса в сутки. Но интересно, что положительные эффекты отмечались и тогда, когда было установлено умеренное снижение потребления белка от 0,6 до 0,7 г/кг веса в сутки, и исследования из Праги это подтверждают. Очевидно, что этот факт может привести к значительному успеху в отношении комплаентности пациентов к диете.
Вызывает огорчение, что только менее чем в 50% нефрологических отделений в индустриально развитых странах регулярно назначаются малобелковые диеты, а число отделений, где применяются препараты КК, еще меньше. Причины, почему такой дешевый терапевтический метод с доказанной эффективностью так мало применяется, озадачивают. Среди причин, очень важной во многих странах, является возможность получения финансового поощрения при наличии пациентов на гемодиализе. Возможно также, что необходимость обучения пациента и его семьи требует много времени и сотрудничества в лечении между заинтересованным пациентом, лечащим нефрологом и диетологами. Но ведь, даже когда пациент направляется на диализ, то он должен еще быть обучен и ограничениям диеты и водного режима. Короче говоря, это не должно быть большим препятствием. Опубликованные результаты Венгерского исследования Кетостерила (Hungarian Ketosteril Study) подчеркивают, что это выполнимо и в больших группах пациентов [25].
В заключение, нужно подчеркнуть, что правильно разработанная МБД является одним из терапевтических методов ведения больных с ХПН, наряду с другими методами. Вместе с диетическими мерами должны назначаться: лечение основного заболевания, приведшего к почечной недостаточности, системная терапия артериальной гипертензии, назначение ренопротективных лекарственных средств, таких, как ингибиторы АПФ, строгий метаболический контроль у пациентов с сахарным диабетом І и ІІ типа, восполнение микроэлементов, контроль гиперпаратиреоза, своевременное начало лечения эритропоэтином, и последнее, но немаловажное – коррекция метаболического ацидоза.
В данном терапевтическом контексте малобелковые диеты и препараты кетокислот, несомненно, занимают постоянное место в лечении пациентов с ХПН.
Литература
- Walser M, Mitch WE, Maroni BJ, Kopple JD (1999) Should protein be restricted in predialysis patients? Kidney Int 55: 771-777
- Klahr S, Levey AS, Beck GL, Gaggiula AW, Hunsicker L, Kusek JW, Striker G (1994). The effects of dietary protein restriction and blood-pressure control on the progression of chronic renal disease. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. N Engl Med 330:877-884
- Mitch WE (2000) Dietary therapy in uremia: the impact on nutrition and progressive renal failure. Kidney Int 57 [Suppl 75]: S38-S43
- Ruggenenti P, Schieppati A, Remuzzi G (2001) Progression, remission, regression of chronic renal diseases. Lancet 357:1601-1608
- Fouque D, Laville M, Boissel JP, Chifflet R, Labeeuw M, Zech PY (1992) Controlled low protein diets in chronic renal insufficiency: meta-analysis. Br Med 304: 216-220
- Pedrini MT, Levey AS, Lau J, Chalmers TC, Wang PH. (1996) The effect of dietary protein restriction on the progression of diabetic and non-diabetic renal diseases: a meta-analysis. Ann Intern Med 124: 627-632
- Kasiske BL, Lakatua JDA, Ma JZ, Louis TA (1998) A meta-analysis of the effects of dietary protein restriction on the rate of decline of renal function. Am J Kidney Dis 31: 954-961
- Fouque D, Wang P, Laville M, Boissel JP (2000) Low protein diets delay end-stage renal disease in non diabetic adults with chronic renal failure. Nephrol Dial Transpl 15: 1986-1992
- Walser M, Hill S (1999) Can renal replacement be deferred by a supplemented very-low diet? J Am Soc Nephrol 10: 110-116
- Aparicio M, Chauvenau P, De Precigout V, Bouchet J-L, Lasseur C, Combe C (2000) Nutrition and outcome on renal replacement therapy of patients with chronic renal failure treated by a supplemented very low protein diet. J Am Soc Nephrol 11: 708-716
- Mitch WE (2000) Are supplements of ketoacids and amino acids useful in treating patients with chronic renal failure. Wien Klin Wochenschr 112: 863-864
- Mitch WE, Maronu BJ (1998) Nutritional consideration in the treatment of patients with chronic uremia. Miner Electrolyte Metab 24: 285-289
- Masud T, Young WR, Chapman T, Maroni B (1994) Adaptive response to very low protein diets: the first comparison of ketoacids to essential amino acids. Kidney Int 45: 1182-1192
- Walser M, Hill S, Ward L (1992) Progression of chronic renal failure on substituting a ketoacid supplement for an amino acid supplement. J Am Soc Nephrol 2: 1178-1185
- Teschan PE, Beck GE, Dwyer JT, Greene T, Klahr T, Levey AS, Mitch WE, Snetselaar LG, Steinman TI, Walser M (1998) Effect of a keto acid amino acid supplemented very low protein diet on the progression of advanced renal disease: a reanalysis of the MDRD feasibility study. Clin Nephrol 50: 273-283
- Walser M, Hill SB, Ward L, magder L (1993) A crossover comparison of progression of chronic renal failure: ketoacids versus amino acids. Kidney Int 43: 933-939
- Mitch WE, Clark AS (1984) Specificity of the effect of leucine and its metabolites on protein degradation in the skeletal muscle. Biochem J 222: 579-589
- Fröhling PT, Kokot F, Schmicker R, Kaschube I, Lindenau K, Vetter K (1983) Influence of keto acids on serum parathyroid hormone levels in patients with chronic renal failure. Clin Nephrol 20: 212-215
- Teplan V, Schück O, Horácková M, Skibová J, Holecek M (2000) Effect of keto acid-amino acid supplement on the metabolism and renal elimination of branched-chain amino acids in patients with chronic renal insufficiency on a low protein diet. Wien Klin Wochenschr 112:876-881
- Teplan V, Schück O, Vortuba M, Poledne R, Kazdová L, Skibová J, Maly J (2001) Metabolic effect of keto acid – amino acid supplementation in patients with chronic renal insufficiency receiving a low-protein diet and recombinant human erythropoietin – A randomized controlled trial. Wien Klin Wochenschr 113: 661-669
- Aparicio M, Gin H, Potaux L, Bouchet JL, Morel D, Aubertin J (1998) Effect of a keto acid diet on glucose tolerance and tissue insulin sensitivity. Kidney Int [Suppl 27]: 231-235
- Bernard S, Fouque D, Laville M, Zech P (1996) Effect of low-protein diet supplemented with ketoacids on plasma lipids in adult chronic renal failure. Miner Electrolyte Metab. 22: 143-146
- Peuchant E, Delmas-Beauvieux MC, Dubourg L, Thomas MJ, Perromat A, Aparicio M, Clerc M, Combe C (1997) Antioxidant effects of a supplemented very low protein diet in chronic renal failure. Free Radical Biol Med 22: 313-320
- Hirschberg R, Cohen AH, Kopple JD (1998) Effects of keto acid supplements on renal function and histology in azotemic rats fed high-protein diets. Am J Nephrol 8: 50-56
- Zakar G for the Hungarian Ketosteril Cohort Study (2001) The effect of a keto acid supplement on the course of chronic renal failure and nutritional parameters in predialysis patients and patients on regular hemodialysis therapy: The Hungarian Ketosteril Cohort Study. Wien Klin Wochenschr 113: 688-694
Полную информацию о препарате «Кетостерил» можно получить в представительстве «Фрезениус Каби Дойчланд ГмбХ»
Тел: (495) 950-57-14
E-mail: freka@fresenius-kabi.ru
www.fresenius-kabi.ru
