Уремический зуд: имеют ли значение диализные мембраны из полиметилметакрилата
Категория статьи: Адекватность диализа.
Филиппо Ауселла (Filippo Aucella)1,2, Мимо Вигилянте (Mimmo Vigilante)1, Антонио Гезуэте (Antonio Gesuete)2, Джанфранко Маруччио (Gianfranco Maruccio)3, Анджело Спеччио (Angelo Specchio)4, Лорето Гесуалдо (Loreto Gesualdo)5
1 - Отделение диализа больницы “F. Lastaria” провинции Фоггья, Луцера; 2 - Больница “Casa Sollieyo della Sofferenza”, Сан-Джиованни, Ротондо; 3 - Отделение нефрологии и диализа, Бриндиси; 4 - Отделение нефрологии и диализа, Сериньола; 5 - Отделение биомедицинских наук кафедры нефрологии университета Фоггья, Италия
Перевод с английского под редакцией к.б.н. М.Д. Путинцева
Абстракт
История вопроса. Пациенты, находящиеся на хронической почечной заместительной терапии гемодиализом, часто страдают от хронического зуда. Различные терапевтические методы лечения заболевания часто оказывались неэффективными, но, как было показано, применение диализных полиметилметакрилатных мембран (ПММА) способствует выведению из организма широкого спектра токсинов со средним молекулярным весом и облегчает лечение поздних осложнений гемодиализа, таких как синдром запястного канала и недостаточное питание. Эти мембраны могут быть полезными при лечении уремического зуда.
Методика. В настоящем проспективном исследовании участвовали восемь пациентов с хронической формой зуда, находящихся на стандартном ГД с применением низкопоточных синтетических мембран. Интенсивность и продолжительность зуда оценивалась самими пациентами по визуальной аналоговой шкале (ВАШ). После проведения первоначальной оценки пациентов перевели на диализ с применением ПММА мембран на шестимесячный период. В течение этого периода у пациентов перед сеансами диализа фиксировались показатели гемоглобина, гематокрита, общего белка, альбумина, мочевины, креатинина, фосфора, интактного паратиреоидного гормона (i-PTH), желчной кислоты, β2-микроглобулина, С – реактивного белка (CRP), eKt/V. Кроме того, записывались жалобы пациентов на общее состояние здоровья.
Результаты. Оцениваемая пациентами интенсивность зуда по ВАШ снизилась на 15% через один месяц, на 30% через два месяца и на 55% через шесть месяцев. Продолжительность зуда уменьшилась на 10, 22 и 44%, соответственно. Через два месяца после завершения исследования наблюдался некоторый рост обоих показателей. При замерах в четырех контрольных временных точках перед сеансами диализа не отмечалось статистически значимых изменений биохимических показателей и eKt/V, но наблюдалось заметное снижение уровеня β2-микроглобулина (Р < 0.03). В то же время, снижение уровня CPR было незначительным (P < 0.06). Кроме того, у четырех пациентов наблюдалась тенденция к снижению интрадиализной гипотензии.
Выводы. Результаты исследования подтверждают предположение о том, что применение диализаторов с мембраной ПММА может уменьшать уремический зуд у пациентов. Данный эффект не связан с повышением эффективности диализа или улучшением других биохимических параметров, однако он дает основание предполагать, что ионизированные вещества могут прямо или косвенно адсорбироваться полимерами, входящими в состав ПММА диализных мембран серии BG-U. Мы продолжаем исследование, применяя протеомный подход.
Ключевые слова: гемодиализ; мембраны ПММА; уремический зуд; визуальная аналоговая шкала.
ВВЕДЕНИЕ
Проблема уремического зуда
Пациенты, находящиеся на хронической почечной замещающей ГД терапии, страдают от хронического зуда – часто встречающегося мучительного недуга, отрицательно сказывающегося на качестве жизни (КЖ).
Отчет DOPPS показывает, что многие ГД пациенты жалуются на беспокоящий их зуд (~ 40 – 50%), с которым связаны случаи неблагоприятного исхода заболевания и высокий риск смертности, возможно, зависящие от некачественного сна [1, 2]. Согласно DOPPS I у пациентов с зудом от умеренной до чрезвычайной степени риск летального исхода выше на 13%, а согласно DOPPS II – на 21%, чем у пациентов, не страдающих зудом. В целом, риск увеличивается на 17% [2]. Обобщая, можно отметить, что несмотря на снижение распространенности зуда за последние 20 лет, очевидно, что требуется скорейшее определение терапевтических средств лечения уремического зуда у ГД пациентов.
Патофизиологический механизм зуда во многом неизвестен. Тем не менее, имеется ряд гипотез. Одна из последних гипотез касается изменений в опиодергической системе и расстройств иммунной системы (Рис.1) [3].
Рис. 1. Гипотетический механизм зуда.
Наличие тяжелого уремического зуда независимо сочетается с другими клиническими факторами [3, 4], включая принадлежность к мужскому полу, предшествующее диализу высокое содержание в крови азота мочевины (BUN – blood urea nitrogen), β2-микроглобулина, кальция, фосфора и интактного паратгормона (i-PTH). Более длительная процедура диализа для пациентов с острыми формами зуда не рассматривалась в качестве независимого фактора при проведении мультивариантного логистического регрессивного анализа состояния здоровья большой группы пациентов [5], возможно, в связи с тем, что она коррелирует с прочими факторами риска, такими как высокие уровни BUN, β2-микроглобулина и i-PTH. Кроме того, с точки зрения вероятности развития уремического зуда существуют значительные различия между отдельными странами, которые не поддаются объяснению даже после корректировки полученных данных, проведенной с учетом информации, касающейся демографических данных пациентов, ряда сочетанных заболеваний и результатов лабораторных исследований. Аналогичные различия существуют и в области возможностей проведения диализа в различных странах [2]. Далее, существует ряд до сих пор не изученных факторов, играющих значительную роль в патогенезе и лечении уремического зуда у ГД пациентов.
Общее предположение заключается в том, что стимулы к развитию воспалительного процесса, возникающие во время уремии и/или диализа, приводят к повышенной дифференциации Th 1 лимфоцитов и последующему подавлению уменьшающих зуд к-рецепторов, либо усилению деятельности кожных μ-рецепторов. Но это предположение так и не нашло подтверждения, а нехватка эффективных терапевтических средств сохраняется [3].
Имеет ли значение выбор диализных мембран?
В ходе ряда исследований было показано, что повышенное дозирование диализа способствует улучшению состояния пациентов с уремическим зудом [5]. Таким образом, снижение уровня заболевания уремическим зудом за последние годы связывалось с ростом возможностей диализа. Хорошо известно, что зуд может усиливаться во время сеанса диализа и уменьшаться через несколько дней после него. Существуют описания аллергических реакций в случае применения во время диализа таких материалов, как, например, ацетатные растворы, этиленоксид, альдегидные дезинфицирующие средства, играющих свою роль в возникновении зуда [6,7]. Известно также, что биосовместимость ГД мембран играет особое клиническое значение [8].
Изготовленные на основе полиметилметакрилата (ПММА) диализные мембраны выполнены из синтетических материалов, обладают хорошей проницаемостью и высокой степенью биосовместимости, что связывают с гидрофобными характеристиками этого полимера [9, 10]. Мембраны этого типа также уникальны и потому, что способны выводить белок из организма пациента как в результате адсорбции, так и в результате проницаемости. Содержащая мочевину кровь содержит ряд растворимых веществ, отличных от растворимых веществ, содержащихся в крови здорового человека, что может быть причиной возникновения различных патологий. ПММА мембраны, как это было недавно доказано, обладают свойством выводить растворенные вещества с высоким молекулярным весом (МВ), в том числе легкие цепочки свободного иммуноглобулина, имеющие МВ 56000 дальтон и, как правило, присутствующие в растворах в качестве димера [11], который не поддается выведению при применении изготовленных из полисульфона мембран, в которых используется только эффект проницаемости. Протеомный анализ сыворотки, диализата на выходе и адсорбированного белка в диализных мембранах во время сеанса ГД ясно указывает на то, что адсорбционные свойства мембраны представляют собой важный механизм выведения белка со средним МВ [12]. Очевидно, что способность мембраны к адсорбции пептида или белка зависит не только от материала, из которого изготовлена мембрана, но и от свойств самого пептида или белка. Общепризнана способность ПММА диализаторов к адсорбции растворов, содержащих цитокины и некоторые катионные составы. С этой точки зрения ПММА мембраны могут выступать в роли сорбентов, способствующих уменьшению воспалительных процессов у находящихся на поддерживающем ГД пациентов.
Серия BG-U ПММА мембран отличается незначительным анионным зарядом и увеличенной адсорбцией (Рис. 2). Эти мембраны были разработаны с применением со-ПММА полимера в целях увеличения способности к выведению малых молекул без ущерба для выведения β2-микроглобулина, поэтому эти мембраны обладают большей пористостью и однородностью размера пор.
Рис. 2. Физико-химические характеристики мембраны РММА серии BG-U. Мембрана имеет слабо отрицательный заряд и отличается хорошей способностью к диффузии, высокой ультрафильтрацией и высокой адсорбцией белка. Мембрана также характеризуется высокой пористостью и гомогенностью размера пор.
Исходя из полученных нами данных предварительных отчетов, подтверждавших то, что применение BG-U мембран ведет к снижению зуда [13], мы начали и продолжаем обзорное исследование, направленное на оценку клинической эффективности применения ПММА мембран серии BG-U для снижения зуда. В данной статье содержатся сведения о первых полученных нами результатах.
Материалы и методы
Наблюдение велось за 8 находящимися на поддерживающем ГД пациентами (шесть мужчин и две женщины, средний возраст которых составлял 58,1 ± 11,2 лет, и со средней продолжительностью нахождения на диализе 143,4 ± 35,8 месяцев), основным заболеванием которых были хроническая гломерулярная нефропатия (четыре пациента), и нефропатия неизвестного происхождения (два пациента). Перед тем, как пациенты были переведены на диализ с применением мембран серии BG-U, пятеро из них находились на диализе с применением целлюлозных триацетатных мембран, двое – с применением низкопоточных мембран, один – с применением полиарилэфирсульфоновой мембраны.
Площадь поверхности мембраны BG-U (выбиралась из числа мембран с площадью поверхности 1.3, 1.6, 1.8 и 2.1 м2) была почти такой же, что и у применяемых ранее мембран. Все остальные условия и фармакологические методы терапии были сохранены.
До перехода на диализ с использованием мембран BG-U и спустя 1, 2 и 6 месяцев после перехода (равно, как и через 2 месяца после возврата к исходным условиям) пациенты давали оценку интенсивности и продолжительности зуда с использованием 10 сантиметровой визуальной аналоговой шкалы (ВАШ). До начала диализа были зафиксированы показатели гемоглобина (Гб), гематокрита (Гкт), общего белка (ОБ), альбумина (Алб), мочевины (МЧ), креатинина (Кр), фосфора (Ф), интактного паратгормона (иПТГ), сывороточных желчных кислот, С-реактивного белка (СРБ), а также eKt/V. Были также записаны жалобы пациентов на общее состояние.
Результаты, показанные в приведенном к средним значениям виде ± SD, были подвергнуты статистическому анализу с применением парных t-тестов и использованием вариативного анализа (ANOVA); Р-значение < 5% рассматривалось как статистически существенное.
Исследование получило одобрение местного Комитета по вопросам этики. Все пациенты в письменном виде выразили согласие на участие в исследовании.
Результаты
Жалоб со стороны пациентов не поступало, сеансы диализа прошли без осложнений.
По оценке, выполненной самими пациентами по ВАШ, показатели интенсивности зуда снизились на 15% через 1 месяц, на 30% – через 2 месяца и на 55% – через 6 месяцев, а продолжительность приступов зуда за указанный период уменьшилась, соответственно, на 10, 22 и 44% (Рис. 3). Через 2 месяца после возвращения к исходному методу лечения (8 месяц) показатели несколько возросли.
Рис. 3. Субъективная оценка эффекта применения BG-U (ПММА мембраны) при лечении уремического зуда; средние показатели восьми пациентов, ранее получавших диализ с применением низкопоточных мембран.
В четырех контрольных временных точках проведения исследования не было отмечено статистически значимых изменений в химическом составе крови, однако после 6 месячного курса с применением ПММА мембран отмечались значительное снижение последиализного уровня β2-микроглобулина (P <0.03) и тенденция к снижению уровня СРБ (Табл. 1). Оценка посредством eKt/V не показала изменения эффективности диализа. Кроме того, у четырех пациентов была отмечена тенденция к снижению интрадиализной гипотензии (данные не приведены).
Таблица 1. Биохимические показатели.
Дискуссия
Растворенные вещества с большим молекулярным весом представляют собой одно из последних препятствий на пути выведения из организма возможных уремических токсинов. Стратегия их выведения включает применение крупнопористых мембран, адсорбционных материалов и уменьшение скорости их загрязнения с применением фармакологических средств или диализа. У всех этих методов есть свои преимущества и недостатки, связанные с присущими данным методам характеристиками, природой растворенных субстанций, и, главным образом, возможностями их применения в клинической практике.
ПММА диализные мембраны предоставляют хорошую возможность сочетать все три метода [9, 14], позволяя выводить из организма широкий спектр молекул и обеспечивая очень хорошую биосовместимость, что способствует уменьшению передаваемого цитокинами воспаления. Кроме того, было показано, что плазма пациентов, страдающих зудом, стимулирует тучные клетки, а в незначительной степени анионизированные ПММА мембраны способны адсорбировать компоненты с МВ 160000 дальтон, содержащиеся в плазме таких пациентов [15].
Результаты предварительного исследования позволяют предположить, что ПММА диализаторы могут содействовать облегчению ренального зуда у ТПН пациентов. Кроме того, была обнаружена незначительная тенденция к снижению уровня СРБ, равно как и к сокращению числа случаев интрадиализной гипотензии. Похоже, что эти явления не связаны с повышением эффективности диализа или улучшением других биохимических показателей.
В противоположность полученным нами результатам, недавнее исследование [1] показало, что высокий уровень BUN представляет собой серьезный фактор риска при острой форме уремического зуда. Однако, тот факт, что eKt/V в ходе нашего исследования не изменялся, может указывать на недостаточность диализа, по крайней мере для некоторых пациентов. С другой стороны, следует иметь в виду, что Kt/V не является количественным показателем выведения из организма веществ со средним и большим молекулярным весом, которые могут вызывать у пациентов уремический зуд.
Мы обнаружили очевидное уменьшение в каждой из контрольных временных точек уровней β2-микроглобулина. Высокие уровни β2-микроглобулина независимо связываются с развитием острого уремического зуда [3, 4], однако у нас до сих пор нет подтверждения существования прямой причинно-следственной связи и представляется маловероятным, что непосредственной причиной возникновения уремического зуда является амилоидоз. Тем не менее, как предполагает д-р Нарита и коллеги (Narita et al.) [1], существует вероятность того, что рост аккумуляции растворимых веществ со средним молекулярным весом (до сих пор неизвестных, но находящих отражение в высоком уровне β2-микроглобулина) является фактором возникновения зуда у ГД пациентов.
Нам неизвестен механизм существенного влияния острого уремического зуда на выживаемость. В этом случае может иметь место связь с нарушением сна [2] или хроническим субклиническим воспалением, о котором свидетельствует значительно более высокий уровень СРБ у пациентов с острым зудом [3, 4]. Общеизвестно, что выживаемость пациентов с повышенным уровнем СРБ понижена, а хроническое воспаление все в большей мере признается фактором низкой выживаемости у хронических ГД пациентов [16]. Обнаруженная нами тенденция к снижению уровня СРБ у пациентов, проходящих диализ с ПММА мембранами, позволяет выдвинуть другую гипотезу, касающуюся улучшения состояния пациентов с уремическим зудом.
Что касается дозирования диализа, то в предыдущей работе д-ра Хирошиге и коллег (Hiroshige et al.) [5] показано, что увеличение дозы ведет к улучшению состояния ГД пациентов, страдающих уремическим зудом. Этот результат нашел подтверждение в ИПРД 1, но не в ИПРД 2 (в данных которого эта связь была незначительной: Р < 0.75). Полученные нами данные совпадают с данными ИПРД 2, и это непостоянство связи между Kt/V и зудом вызывает сомнение в ее значении.
Ограниченность нашего исследования обусловлена тем фактом, что оно было не рандомизированным, не проводилось в анонимном или управляемом порядке, и охватывало лишь незначительное число пациентов. Однако, предварительные результаты представляют интерес и требуют проведения дальнейшего более адекватного и масштабного исследования.
В заключение следует отметить, что, постольку поскольку BG-U (ПММА мембраны), похоже, способны содействовать уменьшению уремического зуда, можно предположить, что ионные субстанции могут прямо или косвенно адсорбироваться полимерным составом мембран. Другое предположение состоит в том, что мембраны могут оказывать воздействие на связанное с уремией воспаление, что подтверждается снижением уровня СРБ. Мы считаем, что идентификация вызывающих зуд уремических токсинов требует дальнейших усилий, которые, в сочетании с протеомным подходом, могут содействовать продвижению в исследовании проблемы.
Авторы выражают свою признательность инженеру Gualtiero Guadani, Edtor Italia за его помощь в проведении исследования.
Сообщения о конфликте интересов: Не поступали.
Литература
- Narita I, Alchi B, Omori К et al. Etiology and prognostic significance of severe uremic pruritus in chronic hemodialysis patients. Kidney lnt 2006; 69: 1626-1632
- Pisoni RL, Wikstrom B, Elder SJ et al. Pruritus in haemodialysis patients: international results from the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). Nephrol Dial Transplant 2006; 21: 34953505
- Mettang T, Pauli-Magnus C, Alscher DM. Uraemic pruritus — new perspectives and insights from recent trials. Nephrol Dial Transplant 2002; 17: 1558-1563
- Kosmadakis GC, Zerefos N. Uremic pruritus: a review. Hemodial lnt 2005; 9: 180-188
- Hiroshige K, Kabashima N, Takasugi M et al. Optimal dialysis improves uremic pruritus. Am J Kidney Dis 1995; 25: 413—419
- Rockel A, Klinke B, Hertel J et al. Allergy to dialysis materials. Nephrol Dial Transplant 1998; 4: 646652
- Salem M, Ivanovich PY, Ing TS el al. Adverse effects of dialyzers manifesting during the dialysis session. Nephrol Dial Transplant 1994; 9 [Suppl 2]: 127137
- Basile C, Drueke T. Dialysis membrane biocompatibility. Nephron 1989; 52: 113-118
- Sugaya H, Sakai Y. Polymethylmethacrylate: from polymer to I dialyzer. Contrib Nephrol 1999; 125: 1-8
- Albertazzi A, Bonomini M. Clinical experience with PMMA membrane. Contrib Nephrol 1999; 125: 213-221
- Cohen G, Rudnicki M, Schmaldienst S, Horl WH. Effect of 1 dialysis on serum/plasma levels of free immunoglobulin light chains in end-stage renal disease patients. Nephrol Dial Transplant 2002; 17: 879-883
- Ishikawa I, Chikazawa Y, Sato К el al. Proteomic analysis of serum, outflow dialysate and adsorbed protein onto dialysis membranes (polysulphone and PMMA) during hemodialysis treatment using SELDI-TOF-MS. Am J Nephrol 2006; 26: 372-380
- Kato A, Takita T, Furuhashi M el al. Polymethyl-methacrylate efficacy in reduction of renal itching in hemodialysis patients: crossover study and role of tumor necrosis factor-alpha. Artif Organs 2001; 25: 441-447
- Takeyama T, Sakai Y. Polymethylmethacrylate: one biomaterial for a series of membrane. Contrib Nephrol 1999; 125: 9-24
- Yamada S, Sugaya H, Aoike I et al. Isolation of mast cell degranulation factor from dialysis patients with pruritus and its removal by dialysis membrane. Kidney and Dialysis 2003; 55 [Suppl 1], (High Performance Membrane ‘03): 167-171
- Bergstrom J, Lindholm B. Malnutrition, cardiac disease and mortality: an integrated point of view. Am J Kidney Dis 1998; 32: 834-841
При поддержке неограниченного образовательного фонда компании Toray
