Роль циклоспорина в лечении волчаночного нефрита
Категория статьи: Нефрология. Лекарства
Е.В. Захарова*,
Московская городская клиническая больница имени С.П. Боткина
Адрес для переписки: 125284, г. Москва, 2 Боткинский проезд, д 5 корп 20, отделение нефрологии ГКБ им. С.П. Боткина; телефон (495)945-97-96; e-mail: zakharoval@mtu-net.ru
(Обзор литературы и собственные наблюдения)
Поражение почек является одним из наиболее частых и серьезных проявлений системной красной волчанки (СКВ), преобладающим вариантом является волчаночный нефрит (ВН), который выявляется у 25-50% больных уже к моменту установки диагноза. В целом частота ВН достигает у взрослых пациентов 60-70%, а гистологические изменения обнаруживается у 90% больных /3,12,34 /.
Согласно критериям Американской Коллегии Ревматологии 1997г. вовлечение почек диагностируется при наличии активного мочевого осадка (эритроцитарные, гемоглобиновые, гранулярные цилиндры) и/или персистирующей протеинурии > 0,5 г/сутки (или 3+ при качественном исследовании) /29/. Клинические проявления ВН варьируют от минимального мочевого синдрома до быстропрогрессирующего гломерулонефрита, наиболее частыми симптомами являются гематурия, нефротический синдром (НС), артериальная гипертензия (АГ), почечная недостаточность (ПН) /2,12/.
Важную роль в диагностике и определении прогноза играют данные биопсии почки. Классификация ВОЗ 1982г. /16/, выделяющая 6 классов морфологических изменений на основании данных световой микроскопии, иммуногистохимического и электронномикросокопического исследования, неоднократно пересматривалась. Согласно современной морфологической классификации, одобренной Международным Обществом Нефрологов (ISN) в 2004г. /52,53/, также выделяют 6 классов ВН (таблица 1).
Таблица 1. Классификация волчаночного нефрита, ISN, 2004г.
| Класс | Описание |
| I | Нормальные клубочки при световой микроскопии, депозиты при ИГ или ЭМ |
| II | Расширение и/или гиперклеточность мезангия |
| III | Очаговый (< 50% клубочков) пролиферативный гломерулонефрит, активный (А) и/или хронический (С) |
| IV | Диффузный (> 50% клубочков) пролиферативный гломерулонефрит с фокальными или глобальными изменениями, А, А/С, С |
| V | Мембранозный, +/- изменения III или IV класса |
| VI | Склерозирующий (> 90% склерозированых клубочков) |
Имеются определенные корреляции между клиническими и морфологическими проявлениями ВН (таблица 2). Помимо VI класса, в сущности соответствующего терминальной ХПН, наиболее тяжелым течением и наихудшим прогнозом отличаются пролиферативные формы (класс III и IV), которые в отсутствии лечения приводят к утрате почечной функции /4,12,18,42/. Мембранозный ВН, протекающий с персистирующим НС, также ведет к прогрессирующей ПН /5,6,18,43/.
Таблица 2. Клинические проявления при различных морфологических классах (по C. Ponticelli и соавт.)
| Класс | Клинические проявления |
| I и II | Мочевой синдром отсутствует или небольшая протеинурия |
| III | Протеинурия+гематурия, НС у 1/3 больных, ПН редко |
| IV | НС, гематурия, АГ и ПН – у большинства больных |
| V | Протеинурия, НС у 2/3 больных, АГ и ПН у 25% больных |
| VI | Тяжелая ПН у большинства больных |
Частота выявления изменений III, IV и V классов колеблется по данным различных авторов /1,7,12,41/, в общей сложности составляя до 2/3 случаев морфологически подтвержденного ВН (таблица 3), причем изменения IV класса преобладают, что определяет необходимость проведения своевременной и адекватной иммуносупрессивной терапии у большинства больных ВН.
Таблица 3. Частота (ву %) выявления различных классов ВН по данным нефробиопсии.
| Класс | Atkins | Cameron | Ponticelli | Собственные данные |
|---|---|---|---|---|
| I | 0 | 0 | 0 | 0 |
| II | 18 | 22 | 10-30 | 16 |
| III | 7 | 17 | 10-25 | 6 |
| IV | 41 | 43 | 20-60 | 58 |
| V | 14 | 18 | 10-20 | 10 |
| VI | 18 | 0 | - | 10 |
Иммуносупрессивное лечение приводит к значительному улучшению прогноза у пациентов с ВН, ранее считавшемуся фатальным. Так 10-летняя выживаемость, по данным крупного ретроспективного исследования, проведенного в конце 90-х годов, достигла 85%, по данным нашей клиники 12-летняя почечная выживаемость составила 89,9% /1,49/. 5-летняя выживаемость больных, по результатам двух больших проспективных исследований, в настоящее время превышает 90% /13,51/.
В течение последних 20 лет стандартом индукционной терапии пролиферативных форм ВН является рекомендуемое Национальным Институтом Здоровья США внутривенное введение циклофосфамида (ЦФ) в виде ежемесячных «пульсов» (0,5-1,0 г на м² поверхности тела) в течение 6 месяцев ежемесячно, затем в течение 18 месяцев ежеквартально, в сочетании с высокими или средними дозами преднизолона (ПЗ) /8,11, 40,43/. Эффективность «пульс»-терапии ЦФ при пролиферативных формах ВН была подтверждена множеством работ, в том числе и рядом контролированных проспективных исследований /1,4,10,11,32,51/.
Однако в части случаев «пульс»-терапия ЦФ при ВН III и IV класса оказывается безуспешной /26/. Кроме того, в связи с токсичностью высоких доз ЦФ продолжается изучение сравнительной эффективности альтернативных режимов иммуносупрессии – с использованием меньших доз ЦФ и применением азатиоприна, внутривенного иммунглобулина, микофенолата мофетила, циклоспорина, ритуксимаба и других препаратов – как для поддерживающей, так и для индукционной терапии /10,14,17,18,30,32,40,42/.
В отношении мембранозного ВН стандартных подходов не существует. Эмпирически используются азатиоприн, хлорамбуцил, кортикостероиды и другие препараты /5,15,19,27,33,38,39,43,46/.
Опыт применения циклоспорина А (ЦсА) в лечении ВН до настоящего времени остается ограниченным. В наиболее ранних исследованиях у 40 больных с СКВ (как с поражением почек, так и без него) применяли ЦсА в дозе 5 мг/кг/сутки в сочетании с кортикостероидами с положительной динамикой со стороны клинической (снижение уровня протеинурии и гематурии) и серологической активности у большинства больных. /22,36/.
Несколько позже ЦсА в тех же дозировках был использован в течение 18 месяцев у 13 больных с СКВ (среди них были пациенты с диффузным пролиферативным ВН). Отмечен положительный клинический эффект, однако серологическая активность оставалась на прежнем уровне, после отмены препарата часто возникали рецидивы /24/. Далее в одной из работ было показано снижение серологической активности СКВ у небольшого числа пациентов, получавших ЦсА /48/.
У пациентов с ВН двумя группами авторов был продемонстрирован положительный эффект в виде полной или частичной ремиссии НС /21,35/. Еще в двух исследованиях ЦсА успешно использовался в качестве поддерживающего препарата с целью снижения дозы ПЗ /25,47/.
Имеются единичные сообщения о применении ЦсА у пациентов, не ответивших на лечение кортикостероидами и цитостатиками. В одном из них проанализировано течение заболевания у 63 пациентов, рефрактерных к стандартной терапии. Эти больные получали кортикостериоды и ЦсА в дозе < 5 мг/кг/сутки, в 20% случаев достигнута ремиссия, остальным больным к лечению вновь были добавлены «пульсы» стероидов или ЦФ, либо метотрексат. На фоне комбинированной терапии в течение года у всех больных было достигнуто снижение протеинурии до уровня < 1 г/сутки, уровень креатинина крови оставался стабильным /22/. В другой работе приводятся данные об успешном использовании ЦсА у трех пациентов с пролиферативным ВН (III и IV класс изменений), рефрактерным к «пульс»-терапии ЦФ проводившейся в течение 6-9 месяцев. Добавление к проводимому лечению ЦсА привело к развитию полной ремиссии в одном случае, и к значительному снижению протеинурии в двух других случаях /23/.
Еще в одном пилотном исследовании, также на небольшом количестве больных (11 пациентов), изучалась эффективность ЦсА при диффузном пролиферативном ВН, в том числе и при отсутствии эффекта от ранее применявшихся ЦФ и азатиоприна. Через год после начала лечения средний уровень протеинурии снизился с 9,1 до 1,7 г/сутки, при повторных биопсиях отмечена положительная динамика гистологических изменений /20/. Большой интерес вызывает сообщение об успешном лечении 5 пациенток с СКВ комбинацией ЦсА и ПЗ. У двух из них лечение проводилось в период беременности, в обоих случаях с благоприятным исходом /31/.
При сравнении эффективности ЦсА, ПЗ и ЦФ в контролированном исследовании у больных с мембранозным ВН, эффективность ЦсА и ЦФ была одинаковой, однако рецидивы чаще возникали у больных, леченных ЦсА /9/. Имеется еще два сообщения о применении ЦсА у больных с мембранозным ВН. В одном из них 10 пациентам терапия проводилась в течение 2 лет, было достигнуто снижение среднего уровня протеинурии с 5,5 до 1,4 г/сутки, изменений активности СКВ не отмечено /27/. В другое исследование вошли 10 пациентов с тяжелой протеинурией, рефрактерной к стероидам. Эти больные получали ЦсА в дозе 4-6 мг/кг/сутки в сочетании с малыми дозами ПЗ в течение 43 месяцев. У 6 больных достигнута полная ремиссия НС, у 2 – частичная ремиссия, еще в 2 случаях отеки уменьшились, уровень сывороточного альбумина повысился, хотя протеинурия оставалась > 2 г/сутки. Авторы указывают, что у трех пациентов имелось сочетание мембранозного ВН и умеренных пролиферативных изменений, и только у этих больных на фоне лечения ЦсА отмечено обострение внепочечных симптомов СКВ, потребовавшее усиления иммуносупрессии. Побочные явления были незначительными, уровень креатинина плазмы оставался стабильным, при повторных биопсиях выявлено прогрессирование мембранозной нефропатии без признаков новых иммунокомплексных повреждений /44/.
Важными представляются выводы еще одного исследования, которое показало, что при применении ЦсА в течение 17 месяцев у 14 пациентов с СКВ, по данным повторных биопсий не было выявлено каких-либо признаков острой или хронической циклоспориновой нефротоксичности /37/.
Таким образом, в настоящее время ЦсА может рассматриваться как препарат выбора у пациентов с тяжелым пролиферативным ВН, рефрактерным к ЦФ, а также при лечении пациентов с внепочечными проявлениями СКВ с целью снижения дозы ПЗ. ЦсА не рекомендуется в качестве монотерапии из-за высокой вероятности развития рецидивов при отмене препарата или снижении дозы. ЦсА может также применяться в сочетании с малыми дозами стероидов для поддерживающей терапии после достижения ремиссии активного ВН с помощью ЦФ. При мембранозном ВН ЦсА также рекомендуется у пациентов, рефрактерных к ЦФ или при плохой переносимости ЦФ и стероидов. При этом следует иметь в виду высокую вероятность рецидивов и необходимость тщательного мониторирования состояния почечной функции и концентрации ЦсА /28/.
Опираясь на вышеизложенные данные литературы, мы применяли ЦсА (сандиммун-неорал) у 5 из 101 пациентов с ВН, наблюдавшихся в нашей клинике с 1991 по 2006гг. Во всех случаях заболевание протекало с тяжелым НС и множественными внепочечными проявлениями СКВ, диагноз ВН был подтвержден морфологически, найденные изменения соответствовали III-V классам по международной классификации. Стандартная терапия не приводила к достижению ремиссии, на фоне лечения ЦсА во всех случаях была достигнута значительная положительная динамика. Приводим два наблюдения.
Случай 1. Больная П., 1978г.р. В октябре 1999г. без видимой причины – эпизод лихорадки, значительная потеря веса, нарушение менструального цикла, в связи с чем принимала эстрогенные препараты. В апреле 2000г. появились небольшие отеки, ликвидировавшиеся самостоятельно, летом 2000г. после длительной инсоляции отмечались эпизоды угнетения настроения, сменявшиеся возбуждением. С сентября 2000г. присоединился суставной синдром, с декабря, после ОРВИ, появились массивные отеки, головные боли, больная впервые госпитализирована в нефрологическое отделение ГКБ им. С.П. Боткина.
При поступлении: анасарка, сетчатое ливедо, пальмарная эритема, пятнистые эритематозные высыпания на коже туловища и конечностей, психомоторное возбуждение. АД 170/110 мм рт.ст, протеинурия 6,0 г/сутки, эритроцитурия 10-15 в п/зр, Нв 92 г/л, Л 2,6 тыс/мкл, Тр 139 тыс/мкл, СОЭ 40 мм/час, общий белок 41 г/л, альбумины 18 г/л, холестерин 16,0 ммоль/л, креатинин 5,8 мг/дл, LE-клетки +, а/т к ДНК+, АНФ 1/320. УЗИ – свободная жидкость в брюшной полости, правой плевральной полости, в полости перикарда, почки размерами до 126х56мм, паренхима гиперэхогенная, пирамидки подчеркнуты.
Диагноз: системная красная волчанка с поражением почек (волчаночный нефрит с нефротическим синдромом, артериальной гипертензией, нарушением функции почек), ЦНС, кожи, суставов, системы крови. Лечение: «пульсы» метилпреднизолона 2500 мг суммарно, ПЗ внутрь 80-60-40 мг/сутки, «пульсы» ЦФ 400-1000-1000 мг с интервалом в 2-4 недели, фраксипарин (отменен из-за аллергической реакции), фенилин, диуретики, гипотензивные и противоязвенные препараты, по назначению психиатра галоперидол, циклодол, реланиум.
Через 4 месяца достигнута положительная динамика, отеки умеренные, АД 120/70 мм рт.ст., функция почек восстановилась, психическое состояние стабилизировалось, Нв 116 г/л, Л 7,3 тыс/мкл, Тр 287 тыс/мкл, общий белок 52 г/л,, креатинин 1,2 мг/дл, протеинурия оставалась до 6,0 г/сутки. Отменен фенилин, выполнена пункционная биопсия почки: диффузный пролиферативный волчаночный нефрит (IV класс), обнаружены «проволочные петли», в 3 клубочках из 18 – фиброэпителиальные полулуния, при иммуногистохимическом исследовании – депозиты IgG, M, Aи C-3.
Продолжена терапия ПЗ с постепенным снижением дозы до 20 мг/сутки, «пульс-терапия ЦФ по 1000 мг ежемесячно, фенилин заменен на аспирин, психотропные перпараты отменены. Через 9 месяцев достигнута полная ремиссия всех внепочечных проявлений (сохранялось лишь сетчатое ливедо), частичная ремиссия ВН (протеинурия 0,45 г/сутки, общий белок 61 г/л, альбумины 36 г/л, холестерин 7,4 ммоль/л). Сохранялась также умеренная иммунологическая активность, впервые исследованы антитела к кардиолипину, обнаружен их повышенный титр, в связи с чем возобновлено лечение фенилином. Отмечены осложнения в виде кушингоидного ожирения, кандидозного стоматита, обострений герпетической инфекции, доза ПЗ постепенно снижена до 10 мг/сутки, «пульсы» ЦФ продолжены в ежеквартальном режиме, в связи с длительным приемом ПЗ назначен витамин Д-3, с нефропротективной целью добавлены энап 5 мг/сутки, лескол.
Через 30 месяцев (май 2003г.) суммарная доза ЦФ составила 9200мг, полная ремиссия НС достигнута не была (протеринурия 0,4 г/сутки). После выписки больная самостоятельно уменьшила дозу ПЗ до 2,5 мг/сутки, прекратила прием фенилина, в июле 2003г. появились массивные отеки, выраженная слабость, при экстренной госпитализации констатирован рецидив нефротического синдрома (протеинурия 3,4 г/сутки, общий белок 37 г/л, альбумины 22 г/л, холестерин 12,0 ммоль/л), признаков обострения внепочечных проявлений СКВ не было. Проведено 3 «пульса» метилпреднизолона и два «пульса» ЦФ по 1000 мг, доза ПЗ внутрь увеличена до 30 мг/сутки, однако в течение 2 месяцев эффекта от терапии не отмечено.
С сентября 2003г. терапия ЦФ в связи с отсутствием эффекта прекращена (суммарная доза к этому времени составила 11200мг), назначен сандиммун-неорал в дозе 4 мг/кг (250 мг/сутки). Концентрация ЦсА С-0 колебалась в пределах 115-155 нг/м, концентрация креатинин в сыворотке крови оставалась 1,2 мг/дл. В течение месяца отеки ликвидировались, протеинурия снизилась до 1 г/сутки, отмечено повышение АД до 150/100 мм рт.ст., в связи с чем начато снижение дозы ПЗ. Через 3 месяца (ноябрь 2003г.) достигнута полная ремиссия НС, (протеинурия 0,08г/сутки, общий белок 72 г/л, креатинин 1,0 мг/дл), АД 120/80 мм рт.ст. Доза ПЗ постепенно снижена до 7,5 мг/сутки, доза сандиммуна-неорала – до 100 мг/сутки, фенилин заменен на аспирин, больная продолжала наблюдаться амбулаторно.
С весны 2006г. появились боли в тазобедренных суставах, нарушения походки, рентгенологически выявлен асептический некроз головок обеих бедренных костей, назначен варфарин. При госпитализации в январе 2007г – сохраняется ремиссия НС (протеинурия 0,048 г/сутки, общий белок сыворотки крови 68 г/л, альбумины 42 г/л, холестерин 7,6 ммоль/л), АД 130/80 мм рт.ст., внепочечные и иммунологические проявления СКВ отсутствуют, антитела к кардиолипину в пределах нормы, волчаночный антикоагулянт – отрицательный. Выполнена МРТ тазобедренных суставов: выявлены деструктивные изменения головок обеих бедренных костей, консультирована ортопедом – от эндопротезированя тазобедренных суставов решено воздержаться. Доза ПЗ снижена до 5 мг/сутки, доза сандиммуна – до 75 мг/сутки, продолжена терапия варфарином, альфа Д-3 TEVA в дозе 0,5 мкг/сутки.
Таким образом, у больной с СКВ с поражением почек (ВН IV класса с НС, АГ, обратимым нарушением функции почек), ЦНС, кожи, суставов, системы крови, вторичным АФС, длительная терапия ПЗ, «пульсами» ЦФ и антикоагулянтами привела к полной ремиссии внепочечных проявлений и частичной ремиссии НС с восстановлением функции почек. На фоне поддерживающей терапии развился рецидив НС, рефрактерный к терапии «пульсами» метилпреднизолона и ЦФ, и лишь назначение сандиммуна-неорала позволило достичь полной устойчивой ремиссии всех проявлений заболевания. Ведущим осложнением явилось развитие асептического некроза головок бедренных костей, что может рассматриваться не только как следствие длительной кортикостероидной терапии, но и как проявление вторичного АФС.
Случай 2. Больная К., 1973 г.р. Летом 1991г. без видимой причины появились летучие боли в суставах кистей рук. Через год, после инсоляции, возникли отеки на ногах, быстро нараставшие, олигурия, одышка, рвота. В августе 1992г. больная впервые госпитализирована в нефрологическое отделение ГКБ им. С.П. Боткина. При поступлении: анасарка, асцит, двухсторонний гидроторакс, сетчатое ливедо, эритема лица в виде «бабочки», вялость, адинамия, АД 170/100 мм рт.ст., протеинурия 6,0 г/сутки, эритроцитурия до 80-100 в п/зр, Нв 118 г/л, Тр 40 тыс/мкл, Л 5,0 тыс/мкл, общий белок 53 г/л, креатинин 5,7 мг/дл, LE-клетки+, антитела к ДНК повышены до 3 норм, АНФ 1/64. Диагноз: Системная красная волчанка с поражением почек (нефротический синдром с эритроцитурей, артериальной гипертензией, нарушением функции), суставов, кожи, системы крови.
Начато лечение ПЗ 70 мг/сутки, диурез увеличился до 1500 мл/сутки, однако на 5 сутки развилась серия судорожных припадков с потерей сознания, больная переведена в отделение реанимации в связи с необходимостью ИВЛ. Проведены 3 процедуры ультрафильтрации с удалением суммарно 10 литров жидкости, метилпреднизолон внутривенно суммарно 1000 мг, ЦФ 500 мг, гепарин, противосудорожная терапия. Судорожный синдром купирован, восстановилось сознание, спонтанное дыхание, функция почек (креатинин 0,7 мг/дл), нормализовалось АД, уровень тромбоцитов повысился до 180 тыс/мкл, лечение продолжено в отделении нефрологии. Доза ПЗ внутрь снижена до 50-30 мг/сутки в связи с явлениями психоза, ЦФ заменен на хлорбутин в дозе 10 мг/сутки. Через 4 месяца протеинурия снизилась до 0,24 г/сутки, через год до 0,03 г/сутки, общий белок повысился до 61 г/л, эритроцитурия ликвидировалась. Доза ПЗ постепенно снижена до 10 мг/сутки, хлорбутин пациентка отменила самостоятельно, что привело к возобновлению кожно-суставных проявлений, назначен азатиоприн 100 мг/сутки.
Поддерживающая терапия продолжалась до 1997г., сохранялась частичная ремиссия НС (протеинурия 0,09-0,3 г/сутки), функция почек была сохранена. Осложенения терапии – кушингоидное ожирение, инфекция мочевых путей, кандидоз. С 1997г. больная в течение длительного времени в больнице им. С.П. Боткина не наблюдалась, обследовалась и лечилась в различных московских клиниках.
В январе 1998г. вновь появились отеки, в августе констатирован рецидив НС (протеинурия 12,5 г/сутки, общий белок 35 г/л), АД и функция почек оставались в пределах нормы, внепочечные проявления СКВ отсутствовали. Доза ПЗ повышена до 60 мг/сутки, начата «пульс»- терапия метилпреднизолоном и ЦФ. В дальнейшем доза ПЗ была постепенно снижена до 15 мг/сутки, суммарная доза ЦФ за 24 месяца - 16000 мг, достигнута частичная ремиссия НС (протеинурия 1,9 г/сутки).
В мае 2001г. терапия ЦФ прекращена, назначен паниммун-биорал в дозе 200 мг/сутки, продолжен ПЗ в дозе 10 мг/сутки. На этом фоне протеинурия снизилась до 0,36 г/сутки, креатинин сыворотки крови оставался нормальным, АД 140/100 мм рт.ст. Через 6 месяцев паниммун был отменен в связи с побочными эффектами (гипертрихоз, гиперплазия десен). В январе 2002г. назначен селлсепт в дозе 2000 мг/сутки, вскоре отмененный в связи с диспептическими явлениям. Продолжала получать ПЗ 10 мг/сутки, аспирин, энап.
В феврале 2002г. вновь развился рецидив НС, возобновлена терапия ПЗ 60 мг/сутки и «пульсы» в суммарной дозе 8000мг – без эффекта. Доза ПЗ была быстро снижена до 40-20 мг/сутки из-за развития стероидного диабета, к лечению добавлен диабетон. НС персистировал, в сентябре 2002г. выполнена пункционная биопсия почки: 2 клубочка из 24 полностью склерозированы, в сохранившихся клубочках – диффузное утолщение базальных мембран капилляров (V класс), небольшое расширение мезангия и слабая очаговая пролиферация мезангиоцитов. При иммуногистохимическом исследовании обнаружена фиксация IgA, IgM и С-3 на ГБМ диффузного мелкогранулярного характера. Впервые исследованы антитела к кардиолипину – обнаружен повышенный титр IgG до 1,5 норм, в связи с чем планировалось присоединение антикоагулятов. Однако больная прекратила наблюдаться, самостоятельно принимала ПЗ 15 мг/сутки, диабетон, аспирин, энап.
В октябре 2003г. состояние ухудшилось, наросли отеки, уменьшилось количество мочи, больная вновь госпитализирована в нефрологическое отделение ГКБ им. С.П. Боткина. При поступлении: кушингоидное ожирение, анасарка, эритема ладоней и стоп, «синячковая» сыпь на туловище и конечностях, АД 130/90 мм рт.ст, протеинурия 4,5 г/сутки, эритроцитурия 8-11 в п/зр, глюкозурии не обнаружено, Нв 121 г/л, Тр 328 тыс/мкл, Л 4,9 тыс/мкл, общий белок 36 г/л, альбумины 11 г/л, холестерин 14,9 ммоль/л, креатинин 1,0 мг/дл, глюкоза 4,2 ммоль/л. По данным УЗИ размеры почек до 130х55 мм, паренхима 18-19мм, гиперэхогенная.
Повышение дозы кортикостероидов не представлялось возможным в связи с наличием стероидного диабета и ожирения, возобновление терапии ЦФ было нецелесообразным, так как ранее проводившееся лечение с достижением суммарной дозы 24000мг не дало устойчивого эффекта. В связи с этим назначен сандиммун-неорал в дозе 5 мг/кг (400 мг/сутки), доза ПЗ снижена до 10 мг/сутки. Через 2 месяца достигнута частичная ремиссия НС (ликвидировались отеки, протеинурия 0,27 г/сутки), функция почек оставалась нормальной (креатинин 1,2 мг/дл), АД 125/90 мм рт.ст., доза сандиммуна была снижена до 200 мг/сутки(концентрациея ЦсА С-0 – 122 нг/мл). Больная продолжала получать ПЗ 10-5 мг/сутки, энап, диабетон, аспирин.
При очередной госпитализации через 22 месяца (июль 2005г.) сохранялась ремиссия НС (протеинурия 0,12 г/сутки, общий белок 61 г/л) и всех внепочечных проявлений СКВ, функция почек оставалась нормальной (креатинин крови 0,9 мг/дл), АД 125/70 мм рт.ст., диабет компенсирован – глюкоза крови 3,9 ммоль/л. В связи с длительной задержкой menses выполнено УЗИ малого таза – диагностирована одноплодная беременность 26 недель. Продолжена поддерживающая терапия ПЗ 5 мг/сутки, сандиммуном-неоралом 150 мг/сутки. Беременность закончилась нормальными срочными родами, ребенок здоров. В течение последних полутора лет пациентка наблюдается нерегулярно, продолжает получать поддерживающую терапию ПЗ и сандиммуном-неоралом, отеков нет, отмечается артериальная гипертензия с повышением АД до 160/100 мм рт.ст., от госпитализации отказывается.
Таким образом, у больной с СКВ с поражением почек (ВН V класса с НС, эритроцитурей, АГ, обратимым нарушением функции), ЦНС, суставов, кожи, системы крови, терапия ПЗ и азатиоприном позволила достичь частичной ремиссии. В последующем течение заболевания характеризовалось неоднократными рецидивами НС, с развитием частичных ремиссий на фоне «пульс»-терапии высокими дозами ЦФ и лечения паниммуном-биоралом, последний был отменен из-за побочных эффектов. Длительная иммуносупрессия привела к развитию множественных осложнений и не обеспечила предотвращения рецидивов, и лишь назначение сандиммуна-неорала позволило достичь устойчивой ремиссии НС. Наступившая на фоне проводимого лечения беременность не привела к развитию обострения заболевания и завершилась нормальными срочными родами, ремиссия сохраняется до настоящего времени.
В заключение необходимо подчеркнуть, что использование сандиммуна-неорала явилось методом выбора у пациенток с ВН IV и V класса, протекавшего с НС и не поддававшегося терапии ЦФ. Очевидно, что несмотря на применение высоких доз ЦФ ремиссии у обеих пациенток были лишь частичными и нестойкими. В обоих случаях лечение сандиммуном-неоралом оказалось успешным, что позволило существенно снизить дозу ПЗ. Ремиссия НС сохраняется на протяжении трех и более лет на фоне продолжающейся терапии низкими дозами препарата, признаков неблагоприятного воздействия на функцию почек не отмечено. Приведенные наблюдения подтверждают данные литературы о возможности применения ЦсА у больных с ВН IV и V класса при отсутствии эффекта ЦФ.
Список литературы:
- Захарова Е.В. Прогнозирование исходов системной красной волчанки и системных васкулитов с экстраренальными и почечными проявлениями. Дисс…к.м.н. 2005; Москва: 94-109
- Тареева И.Е., Швецов М.Ю., Краснова Т.Н. и др. Артериальная гипертензия при волчаночном нефрите. Тер. Арх.1997; 6: 13-17
- Тареева И.Е., Шилов Е.М., Краснова Т.Н. и др. Волчаночный нефрит в середине XX века и в начале XXI века. Тер. Арх. 2001; 6: 5-10
- Шилов Е.М. Иммунодепрессивная терапия активных форм нефрита. Автореф. дисс…д.м.н. 1994; Москва: 34-44
- Шилов Е.М. Волчаночный нефрит: стратегия лечения. Тер. Арх. 2006; 5: 76-82
- Appel G.B., Cohen D.J., Pirani C.L. et al. Long-Term follow-up of patients with lupus nephritis. Am J Med 1987; 83: 877-885
- Atkins R. Lupus Erythematosus: Lupus nephritis. Нефрология и диализ 2001; 3: 84-88
- Austin III H.A. Kippel J.H., Balow J.E. et al. Therapy of lupus nephritis: controlled trial of prednisone and cytotoxic drugs. N Eng J Med 1986; 314: 614-619
- Austin III H.A., Vaughan E.M., Boumpas D.T. et al. Lupus membranous nephropaty: controlled trial of prednisone, pulse cyclophosphamide, and cyclosporine. Am J Soc Nephrol 2000; 11: 439
- Bansal V.K., Beto J.A. Treatment of lupus nephritis: A meta-analysis of clinical trials. Amer. J Kidney Dis 1997; 29: 193-99.
- Boumpas D.T., Austin III H.A., Vaughan E.M. et al. Controlled trial of pulse methylprednisolone versus two regimens of pulse cyclophosphamide in severe lupus nephritis. The Lancet 1992; 340: 741-745
- Cameron J.S. Lupus Nephritis. J Am Soc Nephrol 1999; 10: 413-424
- Cervera R., Khamasta M.A., Font J. et al. Morbidity and mortality in systemic lupus etythematosus during a 5-year period: a multicenter prospective study of 1000 patients. European Working Party on Systemic Lupus Etythematosus. Medicine. Baltimore 1999; 78: 165-167
- Chun T.M., Li F.K., Tang C.S.O. Efficacy of mycofenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2000; 343: 1165-1162
- Chun T.M., Li F.K., Hao W.K. et al. Treatment of membranous lupus nephritis with nephrotic syndrome by sequental immunosupression, Lupus 1999; 8: 545-551
- Churg J., Sobin L. Lupus nephtitis. In Renal Disease. Tokio; Igakou-Schoin 1982; 127-131
- Contreras G., Pardo V., Leclercq B. et al. Sequental Therapies for Proliferative Lupus Nephritis. New Engl J Med 2004; 350: 971-980
- Conteras G., Tomzan E., Nahar N. et al. Maintnance therapies for proliferative lupus nephritis: mycophenolate mophetil, azathioprin and intravenous cycliphosphamide. Lupus 2005; 14:890-895
- Donadio J.V. Treatment of membranous nephropaty in systemic lupus erythematosus. Nephrol Dial Trasplant 1992 (Suppl 1); 97-104
- Dostal C., Tesar V., Rychlik I. et al. Effect of 1-year cyclosporine A treatment on the activity and renal involvement of systemic lupus erythematosus: a pilot study. Lupus 1998; 7: 29-36
- Enriques R., Tovar J.V., Amoros F. et al. Can cyclosporin be used without steroids in systemic lupus erythematosus? Nephron 1991; 57: 367-368
- Favre H., Miescher A., Huang Y.P. et al. Cyclosporine in treatment of lupus nephritis. Am J Nephrol 1989; 9: 57-60
- Ferrario L., Bellone M., Bozzolo E. et al. Remission from lupus nephritis resistant to cyclophosphamide after additional treatment with cyclosporin A. Rheumatology 2000; 39: 218-220
- Feutren H., Querin S., Noel L.H. et al. Effects of cyclosporin in severe systemic lupus erythematosus. J Pediatr 1987; 111: 1063-1068
- Fu L.W., Yang L.Y., Chen W.P. et al. Clinical efficacy of cyclosporin: a neural in the treatment of pediatric lupus nephritis with heavy proteinuria. Br J Rheum 1998; 37: 217-221
- Gourley M.F., Austin III H.A., Scott D. et al. Methylprednisolone and cyclophosphamide, alone or in combination, in patients with lupus nephritis. A randomized, controlled trial. Ann Int Med 1996; 125: 549-557
- Hallegua D., Wallace D.J., Metzger A.L. et al. Cyclosporine for lupus membranous nephritis: experience with ten patients and review of literature. Lupus 2000; 9: 241-251
- Halevy D., Radhakrishnan J. Cyclosporin in treatment of glomerular diseases. Exp Opin Invest Drugs 2000; 9: 1053-1063
- Hochberg M.C. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus etythematosus [letter]. Arthr Rheum 1997; 40: 1725
- Houssiau F.A., Vasconcelos C., D’Cruz D. et al. Efficacy and safety of short course intravenous pulse cyclophosphamide regimen in proliferative lupus nephritis: interim analysis of Euro-Lupus Nephritis Trial. Lupus 2001; 10: 94
- Hussien M.M., Mooij J.M., Roujouleh H. Cyclosporin in treatment of lupus nephritis including two patients treated during pregnancy. Clin Nephrol 1993; 40: 160-163
- Illei G.G., Austin H.A., Crane M. et al. Combinatoin therapy with pulse cyclophosphamide plus pulse methylprednisolone improves long-term renal outcome without adding toxicity in patients with lupus nephriyis. Ann. Intern. Med. 2001; 135: 296-98.
- Kolasinski S.L., Chung J.B., Albert D.A. What do we know about lupus membranous nephropathy? An analytic review. Arthr Rheum 2002; 47: 450-455
- Leehey D.J., Katz A.I., Azaran A.H. et al. Silent diffuse lupus nephritis: long-term follow-up. Am J Kidney Dis 1983; 2: 188-196
- Lefrancois N., Deteix P. Laville M. et al. Treatment of sustemic lupus with cyclosporin A: a patient with a one-year follow-up. Kidney Int 1984; 26: 160-163
- Miescher P.A., Miescher A. Combined cyclosporin-streoid treatment of systemic lupus erythematous. In: Cyclosporin in autoimmune disease. R Schindler (Ed), Springer-Verlag, Berlin 1985; 334
- Miescher P.A. Favre H., Mihatsch M.J. et al. The place of cyclosporin A in the treatment of connective tissue diseases. Transplant Proc 1994; suppl 4: 224-237
- Mok C.C., Ying K.Y., Lau C.S. et al. Treatment of Pure Membranous Lupus Nephropathy With Prednisone and Azathioprine: An Open-Lable trial. An J Kidney Dis 2004, 43: 269-276
- Moroni G., Maccario M., Banfi G. et al. Treatment of membranous lupus nephritis. Am J Kidney Dis 1998; 31: 681-686
- Nossent H.C., Koldingsnes W. Long-term efficacy of azathioprine treatment for prolipherative lupus nephitis. Rheumatology 2000; 39: 969-974
- Ponticelli C. Current treatment recomendation for lupus nephritis. Drugs 1990; 40: 537-550
- Ponticelli C. Treatment of proliferative lupus nephritis. Acta Nephrologica 2005; 19 (2): 47-52
- Radhakrishnan J., Szabolcs M., D’Agati V. et al. Lupus membranous nephropathy (LMN): Course and prognosiss in 50 patients. Am J Soc Nephrol 1993: 284 (Abstract)
- Radhakrishnan J., Kunis C.L., D’Agati V. et al. Cyclosporine treatment of lupus membrsnous nephropathy. Clin Nephrol 1994; 42: 147-154
- Steinberg A.D., Muir J., Scott D.E. et al. Approach to lupus nephritis based upon randomized trials. Contrib Nephrol 1992; 99: 46-54
- Tam L.S., Li E.K., Szeto C.C. et al. Treatment of membranous lupus nephritis with prednisone, azathioprine and cyclosporine A. Lupus 2001; 10: 827-829
- Tam L.S., Li E.K., Leung C.V. et al. Long term treatment of lupus nephritis with cyclosporin A. QJM 1998; 91: 573-580
- Tokuda M., Kurata N., Mizoguchi A. et al. Effect of low-dose cyclosporin A on systemic lupus erythematosus disease activity. Arthr Rheum 1994; 37: 551-558
- Uramoto K.M., Michet C.J., Thumboo J. et al. Trends in the incidence and mortality of systemic lupus etythematosus 1950-1992. Arthr Rheum 1999; 42: 46-50
- Urowitz M.B., Gladman D.D., Abu-Shakra M. et al. Evolving spectrum of mortality and morbidity in SLE. Lupus 1999; 8: 253-255
- Valery A., Radhakrishnan J, Estes D. et al. Intravenous pulse cyclophosphamide treatment of severe lupus nephritis: a prospective five-year study. Clin Nephrol 1994; 42: 71-78.
- Weening J.J., D’Agati V.M., Schwartz M.M. et al. The classification of glomerulonephtitis in systemic lupus etythematosus revisited. J Am Soc Nephrol 2004;15: 241-251
- Weening J.J., D’Agati V.M., Schwartz M.M. et al. The classification of glomerulonephtitis in systemic lupus etythematosus revisited. Kidney Int 2004; 65: 521-530
