Должны ли диализные пациенты получать варфарин и по каким показаниям?
Категория статьи: Сосудистый доступ. Коагуляция
William M. Bennett
Northwest Renal Clinic, Portland, Oregon
Should Dialysis Patients Ever Receive Warfarin and for What Reasons?
Clin J Am Soc Nephrol 1: 1357–1359, 2006.
Сокращенный перевод с англ. Котляровой Г.В.
Общепринятая практика – назначать диализным пациентам с проблемным сосудистым доступом варфарин с целью сохранения функции сосудистого доступа. При этом, однако, увеличивается риск кровотечений. Также, в свете современных знаний, варфарин может усиливать кальцификацию сосудов. Кроме того, крайне необходимо пересмотреть эту общепринятую практику, поскольку эффективность антикоагулянтной терапии для поддержания адекватного функционирования сосудистого доступа до сих пор не была установлена. Имеющиеся данные не позволяют сформулировать подход, основанный на доказательной медицине. Тем не менее, эта статья – мнение, основанное на данных литературы. Требуется проведение проспективных исследований по данному вопросу, так как клиническая практика широко распространена.
Наиболее частым показанием для назначения варфарина у диализных пациентов является поддержание функционирования сосудистого доступа. У диализных пациентов с нарушениями ритма, такими как фибрилляция предсердий, или у пациентов с искусственными клапанами, варфарин показан для профилактики нарушений мозгового кровообращения. Соотношение польза/риск при этом показании необходимо определять в каждом случае. Небольшой процент применения варфарина при ТПН – это пациенты с подтвержденными состояниями активации свертывания крови (гиперкоагуляции).
Наибольшим риском применения варфарина у диализных пациентов является риск развития кровотечения, дополнительно к уже имеющейся уремической дисфункции тромбоцитов. Другой важной проблемой, касающейся применения варфарина у больных на диализе, является потенциальный риск кровотечения при незапланированном или экстренном хирургическом вмешательстве, как, например, у больных, ожидающих операцию по пересадке донорской трупной почки. В этой ситуации хирургическое вмешательство может потребоваться раньше, чем будет отменен варфарин. И даже вливания свежезамороженной плазмы и витамина К в этой ситуации не полностью устраняют состояние гипокоагуляции у пациентов. В общей популяции больных редким осложнением варфарина являются некрозы кожи, вероятно, в результате дефицита витамина К. Факторами риска этого осложнения являются дефицит протеинов С и S и диффузные заболевания периферических сосудов. Так как протеин S часто снижен у пациентов с хронической болезнью почек (стадия 5) или при состояниях, сопровождающихся потерей белка, таких как нефротический синдром, риск развития этого редкого осложнения варфарина может увеличиваться.
Варфарин быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. 99% варфарина связывается с белками, в основном с альбумином. Его период полужизни составляет 40 часов, хотя некоторые факторы, такие как фактор VII ингибируются быстрее (период полужизни - 5 часов), в то время как у факторов IX, II и X периоды полужизни от 24 до 48 часов. Когда короткодействующие факторы свертывания ингибированы (блокированы) у пациента международное нормализованное отношение (МНО) удлиняется, но для формирования полной антикоагуляции у пациента требуется от 4 до 5 дней. Это связано с более медленным влиянием варфарина на другие факторы свертывания. На эффективность лечения варфарином влияет содержание витамина К в рационе, острота заболевания и функция печени. Кроме того, эффективность витамина К, продуцируемого кишечной микрофлорой, снижается при одновременном применении антибиотиков. Варфарин вступает в лекарственные взаимодействия со многими лекарственными препаратами, в основном через связывание с альбумином/замещение. МНО в диапазоне 2-3 свидетельствует о низкой степени антикоагуляции, от 3 до 4,5 – о высокой степени антикоагуляции.
Mokrzycki и соавт. (4) наблюдали в течение 1 года 105 пациентов, рандомизированных на получение плацебо и минидоз варфарина. В каждой из групп наблюдалось 8 эпизодов тромбозов катетеров, а также не было выявлено влияния варфарина на выживаемость без тромбозов (thrombosis-free survival) или время до введения урокиназы. Crowther et al. (5) в 2002 описали 107 пациентов с ПТФЭ-протезами, которые были рандомизированы на получение варфарина с достижением МНО в диапазоне 1,4 – 1,9 и плацебо. Выживаемость сосудистых протезов была выше в группе плацебо, хотя полученное значение не было статистически достоверным. У больных, получавших варфарин, отмечалось 5 эпизодов массивных кровотечений, в то время как в группе плацебо не было ни одного. Примеры из более ранней литературы показывают, что применение антикоагулянтов у диализных пациентов является фактором риска субдуральных гематом и других опасных кровотечений (6,7). В другом, более современном исследовании оценивали состояние туннельных катетеров при применении аспирина, варфарина и в отсутствии какого-либо лечения. В этом рандомизированном исследовании участвовало 63 пациента. Через 120 дней у больных, получавших аспирин, состоятельность катетеров отмечалась у 91% больного, принимавшего аспирин; у 73% - получавших варфарин и только у 29% - в отсутствии лечения (8). Проспективное Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS) исследование диализных пациентов в США включало когорту 900 больных с нативными фистулами и 1944 пациентов с сосудистыми протезами. Больные, у которых отмечались проблемы технического характера в течение 30 дней, были исключены из анализа. Прием аспирина после первого эпизода тромбоза фистулы был ассоциирован с лучшей вторичной проходимостью протезов (относительный риск составил 0,7). Более того, прием варфарина был ассоциирован с худшим сохранением функционального состояния первичных сосудистых протезов (относительный риск тромбоза составил 1,33). На результаты этих исследований, конечно, могли существенно повлиять больные с показаниями высокого риска тромбозов для назначения варфарина (9). В недавнем исследовании Ziai et al. (10) оценивали эффект варфарина на тромбирование диализаторов. В этом рандомизированном, перекрестном исследовании у 10 пациентов, получавших варфарин, оценивали антикоагуляцию на диализе низкомолекулярным гепарином (дальтепарин) и в отсутствие дополнительной антикоагуляции. Авторы показали, что МНО в диапазоне от 2 до 3 было недостаточным для предотвращения тромбирования экстракорпорального контура на основании клинического наблюдения (воздушные ловушки и диализатор) и измерения Д-димера.
Wiesholzer et al. (12) ретроспективно оценили 430 хронических диализных пациентов в течение >1100 пациенто-лет. В общей популяции частота ОНМК у пациентов с фибрилляцией предсердий составляет 1 на 100 пациенто-лет. Частота ОНМК у гемодиализных пациентов около 2,8 на 100 пациенто-лет. Факторами риска являются: возраст, сахарный диабет, артериальная гипертония, прибавка в весе на диализе и прием варфарина. Прием варфарина с или без салицилатов увеличивал риск возникновения ОНМК в 8,3 раз (12). Хотя об этом не было написано, но, по всей видимости, это были геморрагические инсульты.
Есть исследования, в которых оценивалось, у какого числа больных с рецидивирующими тромбозами сосудистых протезов имелись ранее существовавшие состояния гиперкоагуляции. O’Shea et al. (13) в 2005 году обследовали 31 пациента с 199 тромботическими эпизодами. Из них, у 68% пациентов были выявлены антитела к кардиолипинам и у 18 % – антитела, индуцированные гепарином. Варфарин принимали 13 из этих пациентов, у 10 из которых поддерживалась эффективность сосудистого доступа в течение >10 месяцев, но при этом у них развилось пять серьезных эпизодов кровотечений. Есть исследования по применению варфарина у больных, получающих лечение перитонеальным диализом, с целью профилактики системных тромбозов. В исследовании Kim et al. (14) в 2001 показали, что 76 пациентов на перитонеальном диализе, которые в течение 1 года получали 2 мг варфарина в день в сравнении с группой контроля не отличались по частоте сердечно-сосудистых смертей или тяжелой степени кровотечений. Как ожидалось, у этих больных отмечалось снижение факторов свертывания.
Учитывая эти хорошо известные осложнения варфарина у пациентов с многими сопутствующими заболеваниями, очевидно, что если варфарин назначается диализным пациентам с целью получения достаточного кровотока в сосудистом доступе, то его эффективность должна быть доказана в последующих проспективных, рандомизированных исследованиях. Хотя "общепринятая" практика применения варфарина для профилактики тромбозов сосудистого доступа кажется логичной, такого рода антикоагулянтная терапия не имеет документированных преимуществ по сравнению с рисками.
Вывод
Применение варфарина имеет мало доказательств его эффективности у диализных пациентов, по крайней мере у пациентов без подтвержденного состояния гиперкоагуляции. Более выражены геморрагические осложнения и возникают осложнения при экстренных хирургических вмешательствах, таких как пересадка трупной почки. Отвечая на вопрос, поставленный в заглавии, я бы ответил, что до тех пор, пока эффективность не будет подтверждена, ответом на вопрос будет, "практически никогда."
Ссылки
- Reynolds JL, Joannides AJ, Skepper JN, McNair R, Schurgers LJ, Proudfoot D, Jahnen-Dechent W, Weissberg PL, Shanahan CM: Human vascular smooth muscle cells undergo vesicle-mediated calcification in response to changes in extracellular calcium and phosphate concentrations: A potential mechanism for accelerated vascular calcification in ESRD. J Am Soc Nephrol 15: 2857–2867, 2004
- Majerus PW, Tollefsen DM: Blood coagulation and anticoagulant, thrombolytic, and antiplatelet drugs. In: Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th Ed., edited by Brunton LL, Lazo JS, Parker KL, New York, McGraw-Hill, 2006, pp 1467–1488
- Hirsh J: Mechanism of action and monitoring of anticoagulants. Semin Thromb Hemost 12: 1–11, 1986
- Mokrzycki MH, Jean-Jerome K, Rush H, Zdunek MP, Rosenberg SO: A randomized trial of minidose warfarin for the prevention of late malfunction in tunneled, cuffed hemodialysis catheters. Kidney Int 59: 1935–1942, 2001
- Crowther MA, Clase CM, Margetts PJ, Julian J, Lambert K, Sneath D, Nagai R, Wilson S, Ingram AJ: Low-intensity warfarin is ineffective for the prevention of PTFE graft failure in patients on hemodialysis: A randomized controlled trial. J Am Soc Nephrol 13: 2331–2337, 2002
- Leonard A, Shapiro FL: Subdural hematoma in regularly hemodialyzed patients. Ann Intern Med 82: 650–658, 1975
- Biggers JA, Remmers AR Jr, Gassford DM, Sarles HE, Lindley JD, Fish JC: The risk of anticoagulation in hemodialysis patients. Nephron 18: 109–113, 1977
- Obialo CI, Conner AC, Lebon LF: Maintaining patency of tunneled hemodialysis catheters. Scand J Urol Nephrol 37: 172–176, 2003
- Saran R, Dykstra DM, Wolfe RA, Gillespie B, Held PJ, Young EW: Association between vascular access failure and the use of specific drugs: The Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). Am J Kidney Dis 40: 1255–1263, 2002
- Ziai F, Benesch T, Kodras K, Neumann I, Dimopoulos-Xicki L, Haas M: The effect of oral anticoagulation on clotting during hemodialysis. Kidney Int 68: 862–866, 2005
- Lo DS, Rabbat CG, Clase CM: Thromboembolism and anticoagulant management in hemodialysis patients: A practical guide to clinical management. Thromb Res 118: 385–395, 3006
- Wiesholzer M, Harm F, Tomasec G, Barbieri G, Putz D, Balcke P: Incidence of stroke among chronic hemodialysis patients with nonrheumatic atrial fibrillation. Am J Nephrol 21: 35–39, 2001
- O’Shea SI, Lawson JH, Reddan D, Murphy M, Ortel TL: Hypercoagulable states and antithrombotic strategies in recurrent vascular access site thrombosis. J Vasc Surg 38: 541–548, 2003
- Kim SB, Lee SK, Park JS, Chi HS, Hong CD, Yang WS: Effects of fixed low-dose warfarin on hemostatic factors in continuous ambulatory peritoneal dialysis patients. Am J Kidney Dis 37: 343–347, 2001
- Koos R, Mahnken AH, Muhlenbruch G, Brandenburg V, Pflueger B, Wildberger JE, Kuhl HP: Relation of oral anticoagulation to cardiac valvular and coronary calcium assessed by multislice spiral computed tomography. Am J Cardiol 96: 747–749, 2005
- Yanagita M: Gas6, warfarin, and kidney diseases. Clin Exp Nephrol 8: 304–309, 2004
- Coates T, Kirkland GS, Dymock RB, Murphy BR, Brealey JK, Mathew TH, Disney APS: Cutaneous necrosis from calcific uremic arteriolopathy. Am J Kidney Dis 32: 384–391,1998
— Vadim 30.03.09 #
По этому вопросу в журнале American Journal of Kidney Diseases см. http://www.ajkd.org/article/PIIS027263860700950X/abstract более взвешенное мнение
— Golov 16.04.09 #
В этой связи, более логичным, следует считать применение НМГ…