Низкомолекулярный декстран железа и сахарат железа обладают сравнимыми параметрами безопасности при хронических заболеваниях почек
Категория статьи: Анемия.
М. Ауэрбах1, К.Ал. Талиб2
1 - Центр Гематологии и Онкологии Ауэрбаха, Балтимор, Мериленд, США, и
2 - Медицинский центр Франклина, отделение Нефрологии, Балтимор, Мериленд, США.
Адрес для корреспонденции:
M Auerbach, Auerbach Hematology and Oncology, 9110 Philadelphia Road, #314, Baltimore, Maryland 21237, USA. E-mail: mauerbachmd@aol.com
Тяжелые побочные реакции, встречавшиеся при применении декстрана железа, были обусловлены препаратами с высокой молекулярной массой. Суждения о том, что сахарат и глюконат железа более безопасны, чем декстран железа, преждевременны. Проанализированы опубликованные сравнения данных о безопасности доступных препаратов парентерального железа. Встречаются неоптимальные схемы применения препаратов железа у пациентов на додиализной стадии хронических заболеваний почек. Мы рекомендуем инфузию общей дозы низкомолекулярного декстрана железа как метод выбора для восполнения железа.
Теоретическая озабоченность долгосрочной токсичностью парентерального применения железа при заболеваниях почек не подтверждена последними обсервационными исследованиями диализных пациентов. [1,2] В публикациях продолжают обсуждаться проблема анафилаксии, связанная с декстраном железа, и побочные реакции при инфузиях препаратов железа. Недавние публикации в журнале Kidney International [3,4] поднимают вопрос выбора оптимального метода внутривенного введения железа. Предлагается агрессивный режим восполнения сахаратом железа в дозе 500 мг за 3 часа. Эти рекомендации базируются на двух допущениях: первое, что декстран железа менее безопасен, чем сахарат железа (Венофер; American Regent, США, и Vifor, Швейцария); и, второе, что опасность более высоких, чем рекомендованных, доз сахарата железа будет нивелирована удобством для пациентов и врачей. Однако важным моментом является, что авторы не сравнивали безопасность этих двух препаратов. К тому же, не принимается во внимание значимое отличие между низкомолекулярным декстраном железа (INFeD (Watson, США) и КосмоФер (Pharmacosmos, Дания)), и высокомолекулярными препаратами декстрана железа ((Fisons, Великобритания) и Dexferrum (American Regent, США, и Vifor, Switzerland)). Опубликованные различия в безопасности этих препаратов будут обсуждены ниже.
Нельзя рассматривать режим внутривенного введения 500 мг сахарата железа за 3 часа два дня подряд как оптимальный, т.к. лучшим решением будет введение большего количества железа одной инфузией общей дозы низкомолекулярного декстрана железа. [6] Этот метод внутривенного применения более удобен для пациентов и врачей, менее дорогостоящ, позволяет ввести за один раз до 3000 мг, и не более токсичен. Как сахарат, так и глюконат железа, могут быть введены в виде 5-минутной инъекции в дозе 200–300 мг, однако большие дозы, даже введенные за длительные промежутки времени, приводят к частым малым, раздражающим, дискомфортным вазоактивным реакциям и запрещены. [5] Чандлер с соавт. сообщили о 249 пациентах, получивших 335 инфузий сахарата железа в дозе 200–500 мг за 2 часа. [5] Авторы пришли к заключению, что побочные реакции доз 400 и 500 мг слишком часты, чтобы рекомендовать их к рутинному применению в виде двухчасовых инфузий. От 5 до 12% пациентов, перенесших побочные реакции на инфузии во время исследования, [3,4] продемонстрировали 5–10 кратное превышение таких реакций по сравнению с применением низкомолекулярного декстрана железа либо низких доз сахарата железа.
На сегодняшний день многочисленные публикации подтверждают, что анафилаксии и серьезные побочные реакции при применении декстранов железа, в подавляющем большинстве связаны с двумя препаратами высокомолекулярного декстрана железа: Imferon, снятый с производства, и Dexferrum, более не рекомендованный к применению. [7-15]
Характеристики 4 доступных препаратов железа приведены в Таблице 1.
Таблица 1. Доступные на сегодняшний день парентеральные препараты железа.
| Низкомоле- кулярный декстран железа |
Сахарат железа | Глюконат железа | Высокомоле- кулярный декстран железа |
|
| Необходимость тест-дозы | Да | Нет | Нет | Да |
| Объем ампулы | 2 мл | 5 мл | 5 мл | 1-2 мл |
| Содержание железа, мг в мл | 50 мг/мл | 20 мг/мл | 12,5 мг/мл | 50 мг/мл |
| Предупреж- дающая маркировка |
Да1 | Нет | Нет | Да |
| Инфузия общей дозы | Да | Нет | Нет | Да |
| Премедикация | Только для ИОД2 | Нет | Нет | Только для ИОД |
| Консерванты | Нет | Нет | Бензиловый спирт | Нет |
| Молекулярный вес, измеренный производителем | 165000 Д | 34000 – 60000 Д | 289000 – 440000 Д | 265000 Д |
| 1 - Предупреждающая маркировка отменена Европейской комиссией по фармаконадзору с сентября 2007 года (прим. переводчика). 2 - ИОД – инфузия общей дозы. |
||||
После тестовой дозы часто отмечаются артралгии и миалгии (болезненное напряжение мышц груди и спины) без тахикардии, тахипноэ, гипотензии, обструкции либо ангиоэдемы. Эти побочные реакции самостоятельно проходят через несколько минут и более не регистрируются. [7] Слабовыраженные и самопроходящие реакции на введение низкомолекулярного декстрана железа иногда пытаются купировать внутривенным введением антигистаминных препаратов или адреналина, которые самостоятельно способны вызывать вазоактивные реакции, приписываемые впоследствии препаратам железа. Инфузия общей дозы до 1500 мг низкомолекулярного декстрана железа применяется у диализных пациентов без токсичных проявлений. [16] В первом исследовании, продемонстрировавшем синергичность парентерального применения железа с эритропоэтином при химиотерапии пациентов, страдающих онкологическими заболеваниями [17], у 81 пациента из 157 применялись декстраны железа. 79 пациентов получили низкомолекулярный декстран железа и 2 – высокомолекулярный декстран железа. Ни у одного из 79 пациентов, получивших низкомолекулярный декстран железа, не было отмечено серьезных побочных реакций. У одного из двух пациентов, получивших высокомолекулярный декстран железа, развился анафилактический шок. Несколько месяцев спустя, данному пациенту была проведена инфузия низкомолекулярного декстрана железа без каких-либо реакций.
Низкомолекулярный декстран железа, сахарат и глюконат железа (Ferrlecit; Watson, США) могут применяться без значимого риска с частотой серьезных побочных реакций менее чем 1 на 200000. [9] Описанные [3] серьезные анафилактоидные реакции, несомненно, были вызваны высокомолекулярным декстраном железа.
Низкомолекулярный декстран железа может быть введен внутривенно струйно до 200 мг за 2 минуты без опасности анафилаксии, либо как инфузия общей дозы до 3000 мг за 4 часа. [6] Тем не менее, по-прежнему рекомендована тестовая доза, несмотря на то, что величина тестовой дозы не подтверждена ни в одном исследовании. При экономическом анализе инфузий общей дозы низкомолекулярного декстрана железа, экономия при применении этого метода введения парентерального железа оценивается около четверти миллиона долларов у 225000 диализных пациентов в США. [16] В США часто вводится 135 мг метилпреднизолона до либо после инфузии препаратов железа для облегчения самостоятельно проходящих артралгий и миалгий, нечасто наблюдаемых при больших дозах низкомолекулярного декстрана железа. [18]
Однако, в Европе премедикация широко не применяется. [19] Недавно нами были проведены инфузии у 34 пациентов общей дозы низкомолекулярного декстрана железа от 1000 до 2250 мг за 90 минут без побочных реакций.
Сахарат, глюконат железа и низкомолекулярный декстран железа могут применяться без значимого риска анафилаксии, но только последний препарат может быть введен в виде инфузии общей дозы. В нашей практике мы инфузировали более 80000 доз (соответствующих 100 мг железа) низкомолекулярного декстрана железа без единой побочной реакции, потребовавшей терапии либо прекращения инфузии железа. Побочные реакции, связанные с инфузией наблюдались только у 1 из более 200 пациентов. В настоящее время опубликованы три сравнительных анализа [19-21] применения низкомолекулярного декстрана железа и сахарата железа, демонстрирующие одинаковую эффективность и токсичность со значительной экономией и удобством при применении низкомолекулярного декстрана железа.
Опубликованы три исследования пациентов с 3–4 стадией хронической почечной недостаточности предполагающие, что декстран железа может быть менее нефротоксичным, нежели сахарат либо глюконат железа. [22-24] Загер с соавт. [22] продемонстрировали ухудшение восстановления почечных клеток крыс, получивших сахарат железа > глюконат железа >> декстран железа. Эти авторы показали, что сахарат железа отягощает экспериментальный сепсис, [25] и в отдельном эксперименте сахарат железа > глюконат железа >> декстран железа усиливают продукцию фактора некроза опухоли –α у животных после инфузии эндотоксина. [26]
Исследования, проведенные на людях, также демонстрируют, что низкомолекулярный декстран железа может быть менее токсичным для почечных канальцев. Пай с соавт. показали нарастание несвязанного с трансферрином (свободного) железа и маркеров оксидативного стресса после одной дозы сахарата либо глюконата железа по сравнению с декстраном железа. [23] Агарвал с соавт. выявили стимуляцию протеинурии и перекисного окисления липидов сахаратом железа у пациентов с хроническими заболеваниями почек. [24] Агарвал с соавт. [27] недавно опубликовал результаты сравнительного перекрестного исследования, согласующиеся с данными токсичности на животных моделях, [22] у пациентов с хроническими заболеваниями почек, которые получали одну дозу 100 мг сахарата либо глюконата железа за 10 минут. Они обнаружили, что только сахарат железа индуцирует преходящую протеинурию и альбуминурию (Рисунок 1). Несмотря на то, что клиническая значимость такого преходящего эффекта остается неуточненной, эти исследования поднимают вопросы о правомочности применения высоких доз сахарата железа у пациентов с хроническими заболеваниями почек и решения прекратить рассматривать низкомолекулярный декстран железа как препарат первого ряда у пациентов с анемией при почечных заболеваниях.
Группа с сахаратом железа отображена сплошной линией, глюконата железа – штриховой линией. Звездочками отмечены точки, где разница между двумя группами статистически значима (P<0,05). Значительно большее количество белка выделяется с мочой в первые 15 минут после инфузии сахарата железа. В среднем, после инфузии сахарата железа протеинурия больше, чем после глюконата железа (P<0,001). (Перепечатано с разрешения авторов ссылки 27).
Рисунок 1. Изменения среднеквадратичных значений соотношения белка в моче/креатинина.
Для ряда пациентов, к примеру, Свидетелей Иеговы, которые отвергают все человеческие компоненты крови, онкологических пациентов, которым рутинно не имплантируют постоянный венозный доступ, как диализным пациентам артериовенозный шунт, единственная инфузия общей дозы низкомолекулярного декстрана железа за 2 часа обеспечивает существенную экономию и удобство по сравнению с другими режимами введения.
Мы предлагаем использовать инфузию общей дозы низкомолекулярного декстрана железа вместо высоких доз сахарата железа, связанных с высокой частотой (12%) побочных реакций, и более дорогих. У онкологических и диализных пациентов, еженедельно либо чаще посещающих больницы, короткие инфузии низкомолекулярного декстрана железа, сахарата либо глюконата железа могут осуществляться без значимого риска. При необходимости введения больших доз, предпочтительным методом является инфузия общей дозы низкомолекулярного декстрана железа до 3000 мг за один сеанс без увеличения токсичности. Этот метод введения особенно подходит для пациентов, находящихся на перитонеальном диализе, так и при других состояниях, таких как беременность, менометрорагиях, кровотечениях в хирургической практике, после операций на желудочно-кишечном тракте, наследственных телеангиоэктазиях (синдром Ослера–Вебера–Рандю), воспалительных заболеваниях кишечника и синдроме мальабсорбции, которые сопровождаются неосложненным железодефицитом с/или непереносимостью пероральной терапии железом. [7]
Литература
- Feldman HI, Joffe M, Robinson B et al. Administration of parenteral iron and mortality among hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 1623–1632.
- Kalanter-Zadeh K, Regidor DL, McAllister CJ et al. Time dependent associations between iron and mortality in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 3070–3080.
- Blaustein DA, Schwenk MH, Chattopadhyay J, Avram MM. Recent experience with high-dose intravenous iron administration. Kidney Int 2006; 70: S26–S29.
- Vikrant S. Optimum dosage regimen for iron sucrose. Kidney Int 2007; 72: 225.
- Chandler G, Harchowal J, Macdougall IC. Intravenous iron sucrose: establishing a safe dose. Am J Kidney Dis 2001; 38: 988–991.
- Auerbach M, Witt D, Toler W et al. Clinical use of the total dose infusion of iron dextran. J Lab Clin Med 1988; 111: 566–570.
- Auerbach M, Ballard H, Glaspy J. Clinical update: intravenous iron for anemia. Lancet 2007; 369: 1502–1504.
- Case G. Maintaining iron balance with total-dose infusion of iron dextran. ANNA J 1998; 25: 65–68.
- Chertow GM, Mason PD, Vaage-Nilsen O, Ahlmen J. Update on adverse drug events associated with parenteral iron. Nephrol Dial Transplant 2006; 21:378–382.
- Silverstein SB, Rodger GM. Parenteral iron therapy options. Am J Hematol 2004; 76: 74–78.
- Mamula P, Piccoli DA, Peck SN et al. Total dose intravenous infusion of iron dextran for irondeficiency anemia in children with inflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002; 34: 286–290.
- Coyne DW, Adkinson FN Jr., Nissenson AR et al. Sodium ferric gluconate complex in hemodialysis patients. II. Adverse reactions in iron dextran-sensitive and dextran-tolerant patients. Kidney Int 2003; 63: 217–224.
- McCarthy JT, Regnier CE, Leobertmann CL,Bergstralh EJ. Adverse events in chronic hemodialysis patients receiving intravenous iron dextran: a comparison of two products. Am J Nephrol 2000; 20: 455–462.
- Fletes R, Lazarus JM, Gage J, Chertow JM. Suspected iron dextran related adverse events in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2001; 37:743–749.
- Auerbach M, Rodgers GM. Intravenous iron. N Engl J Med 2007; 357: 93–94.
- Auerbach M, Winchester J, Wahab A et al. A randomized trial of three iron dextran infusion methods for anemia in EPO-treated dialysis patients. Am J Kidney Dis 1998; 31: 81–86.
- Auerbach M, Ballard H, Trout JR et al. Intravenous iron optimizes the response to recombinant human erythropoietin in cancer patients with chemotherapy-related anemia: a multicenter, open-label randomized trial. J Clin Oncol 2004; 22:1301–1307.
- Auerbach M, Chaudhry M, Goldman H, Ballard H. Value of methylprednisolone in prevention of the arthralgia-myalgia syndrome associated with the total dose infusion of iron dextran: a double blind randomized trial. J Lab Clin Med 1998; 131:257–260.
- Moniem KA, Bhandari S. Tolerability and efficacy of parenteral iron therapy in haemodialysis patients: a comparison of preparations. Transfusion Altern Transfusion Med 2007; 9: 37–42.
- Critchley J, Dundar Y. Adverse events associated with intravenous iron infusion (low-molecularweight iron dextran and iron sucrose): a systematic review. Transfusion Altern Transfusion Med 2007; 9: 8–36.
- Sav T, Tokgoz B, Sipahioglu MH. Is there a difference between allergic potencies of the iron sucrose and low molecular weight iron dextran? Ren Fail 2007; 29: 423–426.
- Zager RA, Johnson AC, Hanson SY, Wasse H. Parenteral iron formulations: a comparative toxicologic analysis and mechanisms of cell injury. Am J Kidney Dis 2002; 40: 90–103.
- Pai AB, Boyd AV, McQuade CR et al. Comparison of oxidative stress markers after intravenous administration of iron dextran, sodium ferric gluconate and iron sucrose in patients undergoing hemodialysis. Pharmacotherapy 2007; 27: 343–350.
- Agarwal R, Vasavada N, Sachs NG, Chase S. Oxidative stress and renal injury with intravenous iron in patients with chronic kidney disease. Kidney Int 2004; 65: 2279–2289.
- Zager RA, Johnson AC, Hanson SW. Parenteral iron exacerbates experimental sepsis. Kidney Int 2004; 65: 2108–2112.
- Zager RA, Johnson AC, Hanson SW, Lund S. Parenteral iron compounds sensitize mice to injury-initiated TNF alpha release. Am J Physiol Renal Physiol 2005; 288: F295–F297.
- Agarwal R, Rizkala AR, Kaskas MO et al. Iron sucrose causes greater proteinuria than ferric gluconate in non-dialysis chronic kidney disease. Kidney Int 2007; 72: 638–642.
Auerbach M and Talib K Al. Low-molecular weight iron dextran and iron sucrose have similar comparative safety profiles in chronic kidney disease. Kidney International (2008) 73, 528–530.
С разрешения ООО "Космофарм"
— Стецюк Евгений Александрович 21.04.10 #
Хорошая работа.
Её бы в Альманах 5. А?
— Андрей Гуревич 23.04.10 #
Мы пользуемся низкомолекулярным декстраном (космофером) уже не первый месяц. В небольших, привычных нам дозах, – по 100 мг никаких осложнений не было, субъективного отличия от венофера больные не отмечают.
Некоторым пациентам (обычно, не получающим ГД, то есть “додиализным” и ПД) мы вводили разово большие дозы: 500 и 1000 мг железа, медленно капельно. Пару раз пациенты испытывали тошноту. Других побочных явлений мы не видели.
При почти полном отсутствии проблем говорить о статистике побочных реакций было бы нечестно, но складывается впечатление, что космофер – нормальный препарат :)
С уважением,
— Стецюк 25.04.10 #
Андрей Константинович! По-моему Вы вводите дикие дозы железа. Зачем? Если вводить 1000 мг, то надо показать, сколько времени длиться гиперсидеремия, по сравнению с нормальным введением. А что? Разве в неделю может усвоиться более 100 мг железа? Я не понимаю куда спешить? А глазом не всегда увидишь побочные эффекты. Нужны исследования по фармакокинетике.
— Алексей Денисов 26.04.10 #
А что Вы можете сказать о внутримышечном пути введения препарата? Пробовали?
— Андрей Гуревич 28.04.10 #
1. Большие дозы – для НЕ диализных больных. Откапался – и 3 мес свободен. Все согласно инструкции, соответствующие исследования были.
2. Внутримышечно не вводил и не хочу. А смысл?
— Алексей Денисов 28.04.10 #
Смысл может наблюдаться у пациентов на додиализной стадии, которым нужно беречь вены.
— Стецюк Евгений Александрович 28.04.10 #
Если кто-нибудь скажет, что есть в/м препарат железа, я первый брошу в него камень.
— Алексей Денисов 29.04.10 #
Кстати, одну из форм производители Космофера позиционируют как внутримышечную.
— stetsyuk 14.05.10 #
А почему бы не откапать железа сразу на год или на два? Или почему бы не изобрести новую мирцеру на год работы? Где академизм?
— Екатерина Перепеча 13.06.10 #
“Если кто-нибудь скажет, что есть в/м препарат железа…” Е.А.,бросьте в меня: единственный парентеральный препарат железа, который мы можем себе позволить - внутримышечный Феррум Лек.
— Екатерина Перепеча 13.06.10 #
Е.А, а что Вы вкладываете в понятие “академизм”?. С уважением.