Тридцать лет циклофосфану: оценка фактов
Категория статьи: Нефрология. Лекарства
Идеальная терапия волчаночного нефрита должна уменьшать летальность и частоту терминальной почечной недостаточности в долгосрочном плане, вызывать быстрый ответ и ремиссию, предупреждать внезапные обострения заболевания, иметь минимальные побочные эффекты и не компрометировать фертильность*. Также она должна быть эффективной во всех этнических группах, широко доступной и рентабельной. Несмотря на 30 лет клинического опыта, нет четких доказательств в пользу способности циклофосфана удовлетворять всем этим условиям.
* Фертильность (лат. fertilis плодородный, плодовитый) — способность половозрелого организма создавать жизнеспособное потомство.
Первое исследование Национального Института Здоровья (NIH) в 1986 году сместило акцент с перорального на внутривенный способ введения циклофосфана. Три последующих исследования NIH совместно подкрепили догму, что высокодозный внутривенный циклофосфан – единственное цитотоксическое средство, превосходящее стероиды при волчаночном нефрите, и привели к его всеобщему признанию в качестве «стандарта помощи». С тех пор показано, что высокие дозы внутривенного циклофосфана не влияют на выживаемость, менее эффективны у пациентов негроидной расы и имеют множество побочных эффектов, в частности недопустимый риск преждевременной менопаузы.
Европейское исследование волчаночного нефрита показало, что низкие дозы внутривенного циклофосфана могли использоваться как альтернатива режиму высоких доз и были связаны с уменьшением тяжелых инфекционных осложнений наполовину. Другие преимущества включают отсутствие необходимости в госпитализациях и фактическое отсутствие риска преждевременной гонадной недостаточности. Другие исследования изучали режимы терапии, в которых циклофосфан был полностью заменен – например, микофенолата мофетилом – и обнаружили меньше побочных эффектов и лучшую индукцию ремиссии.
Внутривенный циклофосфан – единственный метод лечения с отдаленными данными в пользу сокращения частоты терминальной почечной недостаточности. Хотя данные по другим видам терапии накапливаются, тем не менее, внутривенный циклофосфан нельзя больше считать стандартной терапией волчаночного нефрита.
Houssiau F.
Thirty years of cyclophosphamide: assessing the evidence.
Lupus. 2007;16(3):212-6.
— Стецюк 16.07.07 #
Отличный реферат, Сергей Витальевич!
Мне бы хотелось в 4-ом выпуске поместить побольше критических статей. Хватит трубить об успехах, которых нет. Давайте трезво и спокойно поговорим о проблемах. Посмотрите, за что ни возьмется американский минздрав, все оказывается фальш.
— С. Боровой 1.10.07 #
То, что циклофосфамид – яд, никаких сомнений в этом нет. Об этом пишут и пишут, и говорят, да и сам знаю конкретные случаи.
К примеру: Когда в 1973 году в клинике Ленинградского Санитарно-гигиенического медицинского института (ЛСГМИ) на месте разрушенного антикварного корпуса построили дешевый трехэтажный кирпич – кирпичом он так стоял долгие годы, поскольку денег на наружное оштукатуривание не хватило. На первом этаже разместили общебольничную аптеку, а на втором и третьем этажах – два нефрологических отделения, каждый по 65 коек. Заведовал всем нефрологическим подразделением Борис Ильич Шулутко, который был вторым профессором на кафедре госпитальной терапии, руководимой Федором Васильевичем Курдыбайло, гематологом по призванию, но в силу некоторых причин ставший и гепатологией заниматься. Таких клиник – 130 коек нефрологических – в мире никогда не было (можно спокойно занестись в Гиннеса и не беспокоиться, что переплюнут) и не будет. Конечно, потом укоротили. Мне посчастливилось войти на эти этажи в 1974 – почти в дебюте. Так вот, койки-то открыли, а нефрологов-то на эти где было найти? А было тогда надо одного ординатора на 20 коек + заведующего на каждый этаж, да и 65 – 60=5 коек тоже как-то прикрыть. Понимаю, что вступление к циклофосфамиду получается длинноватым, но укоротить не получается. Так вот, на один 65-коечный этаж заведующей взяли ранее работавшую на той же кафедре, но на гепатологическом отделении (нефрологических-то ещё не было!). А незадолго до этого перемещения, на фоне только начавшегося на кафедре внедрения в лечение печеночных больных циклофосфамида, именно её больная быстро скончалась. На секции нашли острую жёлтую атрофию печени. Я деталей не знаю, но три ключевых слова к этому случаю – печеночная болезнь, циклофосфамид и острая желтая атрофия – бесспорны. И, вот когда эта очень симпатичная докторица, имеющая не менее чем общий 15-летний стаж, стала заведовать 65-ю нефрологическими койками, то она прямо сказала: я никогда и никому циклофосфан назначать не буду! В целом, так оно потом и было. Но дело ведь в том, что было и второе 65-коечное, где такого отвержения циклофосфана не было. И что получилось? Один этаж лечил гломерулонефриты в подавляющем преимуществе циклофосфаном, а другой – азатиоприном. Правда, не имураном, а отечественным азатиоприном. Концовка этого абзаца-байки в том, что вскоре больные, которые из-за хронической активности болезни госпитализировались в «десятку» не один раз в год, стали проситься в очередной раз на «циклофосфановый» этаж. Конечно, у нефролога и у «нефропатика» точки отсчёта к оценке циклофосфана разные, но у меня отношение к азатиоприну – при гломерулопатиях! – крайне недоверчивое. Не верю я в него и никогда его в мои оставшиеся годы назначать не буду. А циклофосфан –пролетарий – работает!
О том, что циклофосфан подавляет фертильность. Это правда. Более половины женщин, получивших за 5 лет 21 г этого яда по «стандартной» NIH-Стейнберговской американской схеме, регулы утрачивают. Не помню, собирал ли кто соответствующие данные по сперматогенезу и сперматовыбрасыванию у лиц мужского пола. Конечно, иметь своих детей-потомков хочет большинство женщин, а отдельные же испорченные особи – нет. Но у тех, кто хочет, если спросить: хотите сами жить долго и спокойно при вашей неизлечимой болезни или пойдете на риск укорочения своей долгожительности и оставления родившегося ребёнка неизвестно в каких условиях, то ответ будет в пользу первого варианта. Конечно, этот эффект циклофосфамида известен, но решение о вынужденной потере фертильности или возможности планирования беременности в каждом «женском» случае люпусного нефрита решается сугубо индивидуально. У нас (в ЛОКБ – лучшей клинической больнице страны) таких «плановых» деторождений за 20 лет было несколько… Мало, конечно, но были. А на одном мне даже в звании крёстного посчастливилось погулять!
Что же нам рекомендует современная – ещё не успевшая опериться от попадания в новый век – медицинская литература? Конечно, ихняя, оттуда. Стейнберговскую схему не надо считать «стандартной», этот яд – циклофосфан – мог бы быть при волчаночном нефрите эффективным и в меньших дозах. А по получении клинической ремиссии быстрее надо уходить на «поддерживающий» азатиоприн. И вообще, ММФ-селлсепт лучше всех других лекарств. Ни одному из этих скоропалительных утверждений не верю. Какими-бы «слепыми» ДОКами они не обосновывались. Хотя в некоторых исследованиях и сам слепо участвую (жить-то надо…), но верю только тому, что сам вижу. Минимум – своим данным и моим пяти бывшим диссертантам. А то, что многие (не берусь указать, какой процент) исследования, и слепые там, или сегодня уже и у нас защищаемые, имеют большее отношение к фирмам, чем к больному человеку, то пусть кто-нибудь попробует это опровергнуть!
Да, забыли, о чем говорим! Циклофосфамид – яд!! Иду лет где-то 8 назад по Большому проспекту Васильевского острова и встречаю – кого бы вы думали? Своего первого пионервожатого! Никиту Х-Б. Больше сорока лет не виделись, а тут столкнулись и вспомнили, друг от друга не отказались. Дальше обычное – как, что, чем занимаешься? Я говорю, что больным помогаю. Он спрашивает – чем? Я говорю – циклофосфаном. Он, как только это слово на букву «Ц» применительно к больным человекам услышал, то вначале впал в ступор, а, оклемавшись, стал в меня с энтузиазмом вкладывать знания о том, что более эффективного яда вообще не существует. Оказалось, что уже много лет он в свой профессорской лаборатории крыс/мышей/кроликов с какой-то научной целью этим циклофосфаном травит и видит ужасно пагубные результаты. Что-либо возражать – академику – было абсолютно бесполезно. Правда, мыши/крысы/кролики/хомяки у него-то были не волчаночные, а до входа в научную лабораторию абсолютно здоровыми. Поэтому в тлетворное влияние циклофосфана на здоровый млекопитающий организм я верю. Люпусный же вирус настолько боится циклофосфана, что на долгое время затаивается в женском теле и ждет того момента – когда последние молекулы этого яда будут заменены на ММФ – чтобы вволю возбудиться и красиво поиграть как системными проявлениями волчанки, так и локально почечными.
Где-то лет пятнадцать назад заехал на нефрологическое повышение патологоанатом с дальнего востока. Первые две недели, а потом вдруг спросил: С.Г., а чем вы лечите больных? Я, долго не думая, ответил: преднизолон + циклофосфан. Потом задумался – а еще чем? Вспомнил – фуросемид! Потом еще что-то добавил. В итоге с трудом на оставшиеся семь пальцев рук удалось какие-то фармпрепараты нанизать.
Как бы то ни было, а циклофосфан тремя десятилетиями проверен. И отрицать его может только тот, кто родился позже – своего-то опыта нет, только литературные данные остается пересказывать.
За двадцать лет работы в нефрологическом отделении ЛОКБ посчастливилось помогать более чем 100 больным волчаночным нефритом. И жили они все у нас на циклофосфане. Одна из них 71 г (семьдесят один грамм) этого яда приняла, но не отравилась. Жить продолжает, к циклофосфану относится с уважением.