Лечение гепатита С: сравнение эффективности комбинации пегинтрона и стандартного интерферона с монотерапией
Категория статьи: Инфекции.
Введение
Гепатит С (HCV) – наиболее распространенная в мире передающаяся через кровь инфекция, которая является важной проблемой (National Center for Health Statistics, 1996; National Institutes of Health, 1997), поскольку представляет собой основное показание к пересадке печени. Около 4 миллионов американцев страдают гепатитом С, а смертность от связанных с гепатитом С хронических заболеваний печени, колеблется в диапазоне 8000-10000 ежегодно (National Center for Health Statistics, 1996; Alter, 1997). Приблизительно у 20-30% больных с гепатитом С развивается цирроз печени (Hoofnagle, 1997). Течение гепатита С отличается у различных пациентов, однако он в конечном счете приводит к хроническому гепатиту, декомпенсированному циррозу и гепатоцеллюлярной карциноме.
В течение последнего десятилетия отмечено несколько достижений в лечении хронического гепатита С. Последние исследования стимулировали переход от монотерапии интерфероном альфа к комбинации пегилированного интерферона (пегинтрона) и рибавирина в качестве стандартной терапии хронического гепатита С. В последнее время опубликованы многочисленные клинические исследования и обзорные статьи, целью которых было сравнение эффективности пегинтрона со стандартным интерфероном при монотерапии и в комбинации с рибавирином. Важно четко определить используемую терминологию для лучшего понимания клинических наблюдений в данных исследованиях. В предыдущей обзорной статье были использованы следующие определения:
- Ответ в конце лечения – отсутствие HCV RNA в конце лечения (вирологический ответ).
- Стойкий ответ – нормализация уровня АЛТ и отсутствие HCV RNA в конце лечения и во время наблюдения после прекращения лечения. Стойкий вирусологический ответ – отсутствие HCV RNA через 24 недели после прекращения лечения.
- Отсутствие ответа на лечение – уровень АЛТ остается повышенным в течение всего периода наблюдения или он повышается (или появляется HCV RNA) после нормализации (после исчезновения HCV RNA).
- Гистологический ответ – снижение индекса гистологической активности по R.G. Knodell на 2 и более единиц по сравнению с исходным уровнем (Lindsay, 1997).
Сравнение терапии пегинтерфероном альфа-2а в комбинации с рибавирином и интерфероном альфа-2b в комбинации с рибавирином
Было проведено многоцентровое рандомизированное контролируемое клиническое исследование 1121 пациентов, в котором сравнивалась эффективность 3 схем: пегинтерферон (180 мкг подкожно каждую неделю) плюс рибавирин (1000-12000 мг), стандартный интерферон альфа-2b плюс рибавирин (Ребетрон) и монотерапия пегинтерфероном альфа-2а (Fried, 2002). Лечение продолжалось в течение 48 недель. Все больные имели патологические уровни АЛТ в течение 6 месяцев после начала исследования, в биоптатах печени отмечались признаки хронического гепатита, а у 12-15% больных – цирроз печени. Приблизительно 65% пациентов имели генотип 1. Большая часть пациентов, получавших пегинтерферон альфа-2а плюс рибавирин, имели стойкий вирусологический ответ на лечение по сравнению с пациентами, получавшими интерферон альфа-2b плюс рибавирин или монотерапию пегинтерфероном альфа-2а (56%, 44% и 29%, соответственно). Пациенты со всеми генотипами гепатита С имели большую вероятность стойкого вирусологического ответа при лечении по схеме пегинтерферон альфа-2а плюс рибавирин, чем при лечении по двум другим схемам.
Скорость ответа при лечении пегинтерфероном альфа-2а была достоверно выше у пациентов с генотипами 2 и 3, чем у пациентов с генотипом 1 (76% и 46%). Итоговые профили безопасности 3 режимов лечения были сходными. Кроме того, пациенты с 2-log снижением титра HCV RNA или ставшие HCV RNA-негативными в течение 12 недель с начала терапии имели 65% шансы достижения стойкого вирусологического ответа на лечение, что позже назвали ранним вирусологическим ответом. С другой стороны, среди пациентов, не имевших 2-log снижения или исчезновения HCV RNA в течение 12 недель, 97% не достигли стойкого вирусологического ответа. Другие исследования подтвердили эти данные (Ferenci, 2001; Ferenci, 2005). Следовательно, у этих пациентов, не достигших раннего вирусологического ответа после 3 месяцев лечения, необходимо рассматривать прекращение терапии. Обычно терапия прекращается у пациентов, у которых продолжается персистирование HCV RNA в течение 24 недель от начала терапии, даже если эти пациенты считаются чувствительными к терапии.
В другом исследовании изучали оптимальную продолжительность лечения пегинтерфероном альфа-2а в комбинации с различными дозами рибавирина (Hadziyannis, 2004). В этом исследовании 1311 пациентов были рандомизированы для приёма интерферона альфа-2а (180мкг п/к в неделю) плюс рибавирин (800 или 1200 мг/день) в течение 24 или 48 недель. Среди пациентов с генотипом 1, наивысшая частота стойкого вирусологического ответа (52%) отмечена через 48 недель лечения в группе с использованием большей дозы рибавирина. Наоборот, у пациентов с генотипом 2 или 3 (80%) для достижения стойкого вирусологического ответа на лечение потребовалось меньше времени (24 недели) и меньшие дозы рибавирина (800 мг/день). Таким образом, консенсусная конференция Национального Института Здоровья (National Institutes of Health) рекомендует для пациентов с генотипами 2 и 3 проводить лечение более низкими дозами рибавирина в течение только 24 недель.
Сравнение монотерапии пегинтерфероном альфа-2а и интерфероном альфа-2а
В сравнительном исследовании пегинтерферона альфа-2а (180 мкг/неделю) и стандартного интерферона альфа-2а (6 млн. ЕД х 3 раза в неделю в течение 12 недель с переходом на 3 млн. ЕД х 3 раза в неделю в течение 36 недель), средняя частота стойкого вирусологического ответа составила 39% и 19%, соответственно (Zeuzem, 2000). Кроме того, индекс гистологической активности улучшился в обеих группах, но различия не были достоверными, а наличие генотипа 1 было меньше связано с вероятностью стойкого вирусологического ответа. В самых последних исследованиях пегинтерферон альфа-2а в дозах 135мкг/неделю и 180мкг/неделю дал сходную частоту стойкого вирусологического ответа на лечение, что в обоих случаях было значимо выше, чем при лечении интерфероном альфа-2а х 3 раза в неделю (Pockros, 2004). Более того, достоверно большее количество пациентов, леченых пегинтерфероном альфа-2а в дозе 180 мкг/неделю, показали клинически значимое улучшение гистологической картины. Результаты этого исследования схожи с результатами исследований пегинтерферона альфа-2а, которые последовательно продемонстрировали значимо большую частоту стойкого вирусологического ответа по сравнению с интерфероном альфа-2а (Zeuzem, 2000; Heathcote, 2000; Reddy, 2001).
Предыдущее исследование обнаружило, что стойкий вирусологический ответ на лечение интерфероном связан с регрессом фиброза (Shiratori, 2000). Кроме того, было показано более частое улучшение гистологической картины у пациентов, леченных интерфероном в комбинации с рибавирином, чем только интерфероном (McHutchison, 1998). Оба наблюдения подтверждают данные, что большая часть пациентов, леченных комбинированной терапией пегинтерфероном альфа-2а, имеют гистологический ответ, как было сказано выше.
Будущие цели терапии
Комбинирование пегинтерферона с рибавирином значительно повышает эффективность, однако за счет плохой переносимости рибавирина, значительная часть пациентов в этих исследованиях не ответила на лечение. Принимая во внимание значительные негативные эффекты терапии интерфероном и рибавирином, пациенты должны быть тщательно обследованы для оценки возможности проведения данной терапии. Дальнейшие терапевтические подходы могут включать 1 или более следующих подходов: понимание организации генома вируса гепатита С, объяснение цикла развития вируса и стратегии репликации вируса, понимание иммунных механизмов, необходимых для проникновения вируса и его распространения (Sookoian, 2003). Подходы к лечению в стадии развития и оценки для пациентов с гепатитом С включают дополнительное использование противовирусного препарата амантадин (amantadine) и иммуномодулятора тималфазина (thymalfasin), а также новых молекул, которые являются аналогами рибавирина, вирамидина (viramidine) и левовирина (levovirin), и BILN 2061, ингибитора сериновой протеазы HCV (Foster, 2004).
Ссылки
- Alter MJ. Epidemiology of Hepatitis C. Hepatology 1997;26 Suppl 1:62S-65S.
- Ferenci P, Shiffman ML, Fried MW, et al. Early prediction of response to 40 Kd Peginterferon alfa-2a (Pegasys) plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C (abstract). Hepatology 2001;34:351A.
- Ferenci P, Fried MW, Shiffman ML et al. Predicting sustained virological responses in chronic hepatitis C patients treated with peginterferon alfa-2a/ribavirin. J of Hepatol 2005;43(3):425-433.
- Foster GR. Past, present, and future hepatitis C treatments. Semin Liver Dis 2004;24 Suppl 2:97-104 (Abstract).
- Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347:975.
- Hadziyannis SJ, Sette H Jr, et al. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med 2004;140:346.
- Heathcote EJ, Shiffman ML, Cooksley WGE, et al. Peginterferon alpha-2a in patients with chronic hepatitis C and cirrhosis. N Engl J Med 2000;343:1673-1680.
- Hoofnagle JH. Hepatitis C: The clinical spectrum of disease. Hepatology 1997;26 Suppl 1:15S-20S.
- Lindsay KL. Therapy of hepatitis C: Overview. Hepatology 1997;26 Suppl 1: 71S-77S.
- McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER, et al. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. N Engl J Med 1998;139:1493-1499.
- National Center for Health Statistics. Third National Health and Nutrition Examination Survey: 1988-1994. Hyattsville, MD: Center for Disease Control and Prevention, 1996.
- National Institutes of Health Consensus Development Conference Panel statement: management of hepatitis C. Hepatology 1997;26 Suppl 1:2S-10S.
- Pockros PJ, Carithers R, Desmond P, et al. Efficacy and safety of two-dose regimens of peginterferon alpha-2a compared with interferon alpha-2a in chronic hepatitis C: a multicenter, randomized controlled trial. Am J Gastroenterol. 2004 Jul;99(7):1298-1305.
- Reddy KR, Wright TL, Tockros PJ, et al. Efficacy and safety of pegylated (40-kd) interferon alpha-2a compared with interferon alpha-2a in noncirrhotic patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2001;33:433-438.
- Shiratori Y, Imazeki F, Moriyama M, et al. Histologic improvement of fibrosis in patients with hepatitis C who have sustained response to interferon therapy. Ann of Intern Med 2000;132(7):517-524.
- Sookoian SC. New therapies on the horizon for hepatitis C. Ann Hepatol 2003 Oct-Dec;2(4):164-170.
- Zeuzem S, Feinman SV, Rasenack J, et al. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C. N Engl J Med 2000;343:1666-1672.
eMedicine.com - Ноябрь 2005
